瞬時受體電位離子通道與銀屑病

鐘尤，馬玉香，強磊

(中國藥科大學，江蘇 南京 211198)

銀屑病在民間俗稱“牛皮癬”，是一種發病率較高的慢性、頑固性皮膚病，具有遺傳性、病情反復、臨床表現多樣等特點[1-2]。全世界患病率約為2%～4%，是成年人最常見的皮膚病之一[3]。銀屑病的主要病理表現為表皮角質化過度及角化不全、棘層細胞肥厚、免疫細胞浸潤及血管擴張等。該病的發病原因復雜，發病機制尚未完全闡明，至今尚未找到根治的方法。從目前的研究來看，銀屑病是一種由環境因素刺激、多基因遺傳控制、免疫機制介導的慢性炎癥性皮膚病，其發生發展過程中涉及血管增生遷移、天然T細胞分化、炎性細胞浸潤、角質形成細胞增殖等多個環節[4]。參與銀屑病免疫反應的細胞有很多種，包含T細胞、中性粒細胞(neutrophil)、樹突狀細胞(dendritic cell,DC)以及巨噬細胞等[1]。銀屑病皮損處有明顯的炎癥浸潤，多種炎癥因子相互作用，產生級聯放大作用并形成炎癥持續環路，使銀屑病患者局部炎癥反應異常激活[1]。銀屑病患者的皮膚組織病變十分明顯，其中最顯著的病理特征為表皮增厚，在銀屑病皮損中角質形成細胞(keratinocyte，KC)生長動力學呈現出一種特殊紊亂狀態，表現為KC的過度增殖和異常分化[5]。

瞬時受體電位通道(transient receptor potential channel,TRP)是細胞膜上的一類陽離子通道，廣泛參與感知各種細胞內外刺激及維持離子穩態等多種生命活動。按照TRP作用和組織分布的差異，可分為瞬時受體電位香草酸亞型(TRPV)、經典瞬時受體電位(TRPC)、瞬時受體電位錨蛋白(TRPA)、M型瞬時受體電位(TRPM)、多囊蛋白類瞬時受體電位(TRPP)、黏脂質類瞬時受體電位(TRPML)和無機械感受器電位C(TRPN)7個亞家族[6]。TRP通道在細胞快速感受外界刺激以及細胞增殖、分化和凋亡等方面起著至關重要的作用，其表達或者活性異常能夠引起嚴重的人類疾病[7]。TRP通道能夠接受外界環境中的各種刺激，例如溫度、pH或滲透壓的變化、壓力、剪切應力、機械拉伸、氧化應激、磷脂和磷脂代謝物等。此外，它們能對組織損傷和炎癥過程中產生的內源性物質和信使產生響應[8]。

瞬時受體電位離子通道表達在皮膚的許多細胞或結構上，如感覺神經、角質形成細胞、黑素細胞、免疫細胞、內皮細胞和成纖維細胞等[9]。TRP通道對維持正常皮膚功能(如皮膚屏障、溫度感覺)起重要作用，并且病理條件下也發揮著重要作用。TRP通道參與多種皮膚病的發生發展，如皮膚炎癥、皮膚癌和毛發異常等[10-12]。因此，它們還可以作為許多皮膚疾病新療法的靶標，包括炎癥性皮膚病、遺傳性疾病(例如Darier氏病)、自身免疫病、纖維化疾病和傷口愈合延遲、色素沉著疾病、惡性黑色素瘤或非黑色素瘤皮膚癌[9]。近年來，TRP通道在銀屑病發病機制中的作用引起了人們的重視。TRP通道在細胞穩態和生長控制中起著關鍵作用，并且參與了皮膚瘙癢感覺的傳導、神經元與非神經組織免疫和炎癥調節以及角質形成細胞增殖分化的調控等一系列有關銀屑病發生發展的病理活動。因此，深入了解TRP通道與銀屑病的關系，對研究銀屑病發病機制，開發新的藥物治療靶點有著非常重要的意義。本文主要綜述了目前研究中與銀屑病生理病理過程關系較為密切的幾個TRP家族與銀屑病的關系(見圖1)。

圖1 TRP通道的分類及其參與銀屑病發生發展的研究進展

1 TRPV亞家族與銀屑病

TRPV1通道又稱為辣椒素受體或香草酸受體亞型(VR)1，辣椒素或溫度變化(>43 ℃)可以直接激活該通道。隨著對TRPV1通道研究的深入，人們發現TRPV1也能被低PH和脂氧合酶產物如白三烯B4激活，并被ATP、緩激肽、前列腺素(PGE2,PGI2)、組胺、活性氧物種、蛋白酶和PAR2致敏[10，13]。研究表明TRPV1在非神經元皮膚細胞中具有促炎作用。在體外，已證明辣椒素(TRPV1激動劑)可以誘導角質形成細胞環氧合酶2(COX-2)的上調并增加炎性介質(如IL-8和PGE2)的釋放[14-15]。除體外實驗外，體內的研究也表明TRPV1在炎性皮膚疾病中的促炎作用。例如，辣椒素增強了豚鼠的過敏性接觸性皮炎[16]。在無毛小鼠中，抑制TRPV1的活化可以降低紫外線誘導的MMP-2、MMP-3、MMP-9或MMP-13以及促炎細胞因子IL-1β、IL-2、IL-4、TNF-α和COX-2的mRNA和蛋白表達水平[17]。神經源性TRPV1還通過神經源性機制從感覺神經末梢釋放降鈣素基因相關肽(CGRP)和P物質(SP)誘發急性炎癥(這種炎癥被定義為神經源性炎癥)[18]。研究顯示TRPV1抑制劑在IMQ誘導的銀屑病小鼠模型中，可在很大程度上預防瘙癢和皮膚炎癥的發生，同時降低背根節細胞(DRG)神經元中降鈣素基因相關肽(CGRP)的表達[19]。與WT小鼠相比，IMQ誘發的TRPV1-KO小鼠銀屑病的臨床評分、TEWL評分、皮膚增生程度、Munro微血管面積(MM)和血管生成均顯著降低，表明皮膚炎癥和屏障缺損減輕[20]。TRPV1與炎癥過程中各類細胞因子的緊密關系，使其與銀屑病發生發展產生了密切的聯系。在銀屑病斑塊的角質形成細胞中，TRPV1的表達水平高于正常人[21]。NGF/TrkA/TRPV1通路被認為是銀屑病發病的重要機制。銀屑病患者的皮損在真皮和表皮都有更豐富的神經支配，與非皮損或非瘙癢性皮損相比，銀屑病斑塊中存在大量NGF免疫反應性角質形成細胞以及高表達TrkA的神經纖維[22]。

TRPV2在許多免疫細胞中表達，主要有巨噬細胞，肥大細胞，嗜中性粒細胞和淋巴細胞[23-24]。最近的研究得出結論，TRPV2對于肥大細胞和巨噬細胞功能至關重要。敲除巨噬細胞TRPV2顯著地抑制了NF-κB通路，TRPV2對于鼠巨噬細胞的吞噬作用、遷移和細胞因子(TNF-α、IL-6)的產生有重要意義。同時，TRPV2介導了鼠和人培養的肥大細胞系中的脫粒和活化[25-27]。因此，開發靶向TRPV2的藥物可能在巨噬細胞起關鍵作用的疾病例如銀屑病中發揮有益作用。值得注意的是，人類皮膚的角質形成細胞也有TRPV2的表達[28]，但角質形成細胞衍生的TRPV2的確切作用仍不清楚，需要進一步研究。

TRPV3在瘙癢性銀屑病皮膚中的表達升高。在用TRPV3-激動劑(丁子香酚)刺激后，小鼠角質形成細胞釋放出促炎細胞因子IL-1α，緩激肽以及組胺使TRPV3致敏[29]。此外，在小鼠角質形成細胞和背根節細胞(DRG)共培養系統中，加熱后角質形成細胞衍生的TRPV3參與了ATP的釋放，并且證明ATP降低了TRPV3對其激動劑的敏感性[30-31]。出除此之外，調節重要炎癥過程的花生四烯酸可增強小鼠角質形成細胞的TRPV3通道功能。值得注意的是，TRPV3在皮膚穩態，NO代謝和傷口愈合中也起作用。在培養的角質形成細胞中TRPV3的激活可誘導NO的產生，這促進了角質形成細胞的遷移，并且在體內實驗中，TRPV3激活改善了傷口的愈合[15]?；贜O調節血管緊張度和血管舒張的事實，可以推測角質形成細胞通過激活TRPV3釋放NO介導血管舒張進而引發紅斑[32]。這些研究提示TRPV3可能在銀屑病主要癥狀——紅斑中發揮作用。

TRPV4與連接蛋白(如β-catenin和e-cadherin)在功能上共表達，從而形成適當的表皮屏障[33]。TRPV4和TRPV6通過調節角蛋白和總苞素的表達來協調角質形成細胞的終末分化過程[34]。體內研究表明，小鼠Trpv6基因的缺失會導致皮膚鈣水平下降，角質層厚度變薄，20%的動物會出現脫發和皮炎[35]?？傊琓RPV4、TRPV6可能對皮膚屏障功能、角化細胞增殖和分化很重要，因此可能作為銀屑病中針對角質形成細胞增殖分化異常的一個有前途的靶點。

2 TRPA1與銀屑病

類似于TRPV1-4，TRPA1也可被溫度變化激活，從而介導熱敏。TRPA1主要在初級感覺神經元中表達，皮膚角質細胞中也有少量表達。TRPA1對瘙癢的感覺和知覺很重要。特別地，TRPA1介導不依賴組胺的瘙癢(這是銀屑病等慢性瘙癢疾病所必需的)，因此TRPA1是可以作為開發抗銀屑病瘙癢藥物的良好靶標[36-37]。事實上，TRPA1也在角質形成細胞增殖、分化和屏障功能中發揮作用，TRPA1激活可引起未分化的角質形成細胞中鈣水平的升高[38]。在原代人角質形成細胞中，TRPA1的激活促進角質形成細胞增殖分化的基因(熱休克蛋白、細胞周期蛋白、細胞周期蛋白依賴性激酶等)的表達[39]。TRPA1在炎癥條件下似乎被上調，一些內源性促炎和傷害感受介質(前列腺素、緩激肽、蛋白酶、氧化應激)可以激活并敏化TRPA1[40-41]。TRPA1的激活通過感覺神經末梢或非神經元細胞釋放SP和CGRP而導致炎癥。體外實驗顯示，角質形成細胞上TRPA1的激活導致IL-1α，IL-1β和PGE2 的釋放[39]。在體內，肉桂醛激活TRPA1會引起耳部水腫(SP依賴性)和白細胞浸潤，而 TRPA1拮抗劑可以預防肉桂醛誘導的耳部水腫[42]。非常有趣的是，最近的研究表明，神經元與非神經元的TRPA1受體激活可以產生對銀屑病皮炎的保護作用[43]。在IMQ誘導的銀屑病模型中，TRPV1功能被抑制時，銀屑病樣皮炎癥狀減輕，而在TRPA1基因敲除小鼠和TRPA1拮抗劑治療中銀屑病樣癥狀顯著增強[44]。TRPV1和TRPA1通道可能在基礎條件下在感覺神經元中形成異二聚體，并且在炎癥過程中兩者都能夠交叉調節彼此的活動(交叉致敏/脫敏)[43]。這表明TRPA1可能通過調節神經元的興奮性起作用，可能是通過調節TRPV1的活性發揮作用。同時，研究還證明，在CD4+T細胞向T helper表型1(Th1)激活過程中，TRPA1和TRPV1之間存在相互作用。在IMQ誘導的皮膚炎癥中，TRPA1也在CD4+T細胞中共定位[44]。盡管TRPA1 的促炎作用已經被證實，但不斷有新的證據表明其對于皮膚炎癥的保護作用，對于TRPA1與銀屑病的關系還有待進一步研究探索。

3 TRPC亞家族與銀屑病

TRPC1、TRPC4、TRPC5、TRPC6和TRPC7是TRPC通道在表皮角質形成細胞中的重要代表[45]。由于鈣是表皮角質形成細胞更新的主要調節劑，鈣的內流可以觸發角質形成細胞分化過程，因此多項研究表明TRPC通道在角質形成細胞分化和增殖中發揮著關鍵作用。TRPC1、TRPC4、TRPC6介導鈣內流并誘導角質形成細胞的終末分化[46]。TRPC6激活劑(hyperforin)可以引起角質形成細胞TRPC6介導的鈣內流，并且TRPC6激活隨后誘導角質形成細胞的分化并抑制增殖[47]。而TRPC通道的下調可以導致銀屑病角質形成細胞分化受損和增殖增強[48]。TRPC4也可以通過DAG刺激并增強鈣進入細胞質。TRPCs功能受損可誘導角質形成細胞增殖并增加終末分化。越來越多的證據表明，銀屑病斑塊中TRPC通道的表達水平受到抑制[47]。未來對于TRPC 亞家族深入的研究，也許可以為銀屑病藥物開發打開新的思路。

4 TRPM亞家族與銀屑病

TRPM通道在角質形成細胞和許多免疫細胞(T細胞、肥大細胞、粒細胞和單核細胞)都有表達，使其成為皮膚病治療的潛在靶標[49]。然而，它們在疾病狀態中的功能作用目前還不完全清楚。目前的研究發現，降溫和薄荷醇能有效抑制人和小鼠的瘙癢行為，而TRPM8是主要的冷傳感器和薄荷醇目標，使用選擇性和有效的TRPM8激活劑，可以改善各種皮膚條件下的瘙癢癥狀[50]。眾所周知銀屑病等炎癥性皮膚病可通過調節免疫細胞功能來改善。研究已經發現了TRPM2、TRPM4和TRPM7在調節免疫細胞中的功能性作用。例如，TRPM2在原代人CD4+T細胞中表達，并在T細胞刺激后上調[51]。TRPM2在T細胞中發揮作用[52]，但其對 T細胞調節作用仍不清楚。此外，TRPM2與抗原刺激后肥大細胞脫粒，以及受ADP-核糖調節的粒細胞和單核細胞趨化因子產生有關[53-54]。TRPM4被報道可以介導免疫細胞中的膜去極化。因此，推測TRPM4激活可調節T細胞中的鈣信號，從而影響細胞因子的產生和肥大細胞功能(減輕肥大細胞脫粒)[55-56]。另一方面，TRPM4與樹突狀細胞遷移有關[57]。因此，TRPM4的促炎或抑炎作用取決于特異性免疫細胞，需要進一步研究以確定其在炎性皮膚疾病中的作用。還要注意的是，TRPM7也可在免疫細胞(淋巴細胞，肥大細胞)中表達，并被認為參與淋巴細胞和肥大細胞的增殖。目前，科研人員正努力開發更加高效、高選擇性 TRPM8激活劑用以改善瘙癢癥狀，但要搞清楚TRPM通道在免疫細胞發揮什么作用，能否有機會開發新的銀屑病藥物靶點，還有很長的路要走。

綜上所述，TRP通道主要參與了皮膚瘙癢感覺的傳導、神經元與非神經組織免疫和炎癥的調節以及角質形成細胞增殖分化的調控等一系列有關銀屑病發生發展的病理活動。因此，深入了解TRPs與銀屑病的關系，對研究銀屑病發病機制，開發新的藥物治療靶點有著非常重要的意義。希望未來有更多TRP通道具體機制的研究，以便更深入地討論TRP通道與銀屑病的關系，并為銀屑病的治療提供新的信息和策略。