不同劑量康柏西普玻璃體腔注射治療早產兒視網膜病變的療效及安全性對比研究*

楚瑞雪

鄭州大學附屬兒童醫院 河南省兒童醫院 鄭州兒童醫院，河南省鄭州市 450000

急進性后極部早產兒視網膜病變(Aggressive posterior ROP，AP-ROP)是未成熟或低體重出生新生兒的增殖性視網膜病變，進一步發展可產生視網膜新生血管及纖維組織增殖，并由此產生牽引性視網膜脫離，最后導致失明[1]。AP-ROP發生機制較復雜，早產、低體重、肺功能發育不成熟、呼吸窘迫綜合征和顱內出血等是其危險因素[2]。血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)和胰島素樣生長因子-1(Insulin-like growth factor-1,IGF-1)在AP-ROP發生和發展中起到至關重要的作用[3]。VEGF是一種血管形成因子，可以增加血管通透性，對形成血管腔和新的基膜有作用。IGF-1的代謝作用可以調節腦和視網膜組織發育。康柏西普具有多靶點、親和力強的特點，是一種抗VEGF藥物。目前康柏西普玻璃體腔注射可以用于治療AP-ROP，但在使用劑量上尚未形成標準。本文分析不同劑量康柏西普玻璃體腔注射治療AP-ROP患兒的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2018年10月—2020年10月診治的AP-ROP患兒160例，共320眼。納入標準：(1)患兒家屬知情同意；(2)雙眼患病；(3)病變部位在后極部Ⅱ、Ⅲ；(4)對治療藥物不過敏的患兒；(5)虹膜有新生血管；(6)符合1984年國際會議制定的診斷標準。排除標準：(1)麻醉不耐受的患兒；(2)原始永存玻璃體增生患兒；(3)Coats病患兒；(4)病理性黃疸患兒；(5)全身感染患兒。根據康柏西普玻璃體腔注射劑量不同分成對照組(83例)和觀察組(77例)。對照組，男42例，女41例，孕周27～34周，平均孕周(29.91±2.64)周，出生體重840～2 400g，平均出生體重(1 460±360)g。觀察組，男39例，女38例，孕周26～35周，平均孕周(29.87±2.76)周，出生體重860～2 500g，平均出生體重(1 390±430)g。兩組患兒一般資料差異比較無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患兒均接受康柏西普玻璃體腔注射治療。方法：所有患兒使用0.5%復方托吡卡胺充分散瞳，0.4%鹽酸奧布卡因(Santen Pharmaceutical Co.，Ltd.，批準文號：H20100364)表面麻醉，使用視網膜成像系統明確病變情況，低劑量鋪設消毒巾，使用29Gml注射器抽取康柏西普(成都康弘生物科技有限公司，國藥準字S20130012)玻璃體腔注射液，在角膜緣后1.0～1.5mm穿刺注射，共1次；使用0.3%加替沙星眼凝膠點眼，2次/d，連續3d。對照組患兒使用10.00mg/ml康柏西普0.015ml(含康柏西普0.15mg)。觀察組患兒使用10.00mg/ml，0.025ml(含康柏西普0.25mg)。

1.3 評價指標 (1)臨床療效：治療后使用RetCamⅢ進行眼底檢查。治愈：患兒以附加(plus)病變減輕，嵴變平淡或消失，視網膜血管生長緩慢，視網膜周邊仍未完全血管化，未見明顯活動性病變。復發：患兒早期眼底癥狀減輕，但再次出現血管迂曲擴張、嵴或增生加重、新生血管。無效：plus沒有減輕，新生血管無明顯消退，血管迂曲加重。(2)血清學指標：治療前和治療后抽取兩組患兒肘靜脈血3ml，離心處理留下血清，使用ELISA法檢測VEGF水平，使用定量檢測法檢測IGF-1水平。(3)眼部發育情況：治療前后使用超聲波生物測量裝置檢測患兒患眼的眼軸長度、玻璃體長度和晶狀體厚度。(4)比較兩組并發癥發生情況。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 觀察組患兒治愈率為75.32%，高于對照組的65.06%，但差異無統計學意義(P>0.05)，但無效率為3.90%，低于對照組的12.05%(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[ n(%)]

2.2 兩組患兒血清學指標比較 治療后，兩組患兒VEGF水平較治療前降低，IGF-1水平較治療前增加，且觀察組患兒VEGF水平低于對照組(P<0.05)，IGF-1水平高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒血清學指標比較

2.3 兩組患兒眼部發育情況比較 治療后，兩組患兒眼軸長度、玻璃體長度和晶狀體厚度較治療前增加，其中觀察組患兒眼軸長度、玻璃體長度和晶狀體厚度大于對照組，但組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患兒眼部發育情況比較

2.4 兩組患兒并發癥比較 觀察組患兒并發癥率為6.49%，高于對照組的4.82%，但差異無統計學意義(χ2=0.067，P=0.794>0.05)，見表4。

表4 兩組患兒并發癥比較

3 討論

AP-ROP病情發展快速，可在短期內發展至5期，預后極差[4]。早產兒AP-ROP視網膜血管發育不完善，存在無血管區域，胎齡越小，視網膜無血管區域越大[5]。大面積的無血管視網膜處于缺氧狀態，缺氧的視網膜會產生血管生長因子，從而刺激新生血管生長。同時，早產兒視網膜病變的發生率隨著胎齡和出生體重增加而明顯下降，導致視網膜發育不成熟，進而增加AP-ROP。

關于AP-ROP發病機制尚未完全明確,與VEGF、IGF-1因子關系較密切。由于缺氧引起的視網膜新生視網膜形成主要依賴VEGF。VEGF對大量的生理性和病理性血管新生起到非常重要的作用，VEGF高表達會加重視網膜破壞[6-7]。IGF-1為單一肽鏈的堿性多肽，循環中的IGF-1主要來源于肝臟，經分泌和內分泌等方式發揮作用。IGF-1是整個孕期胎兒生長發育重要調節因子，參與視網膜病變急性期，其表達降低，會影響視網膜發展。康柏西普是一種應用生物工程技術的重組融合蛋白，是全人源化氨基酸序列，可以完全穿透視網膜，可抑制血管新生，能夠直接作用VEGF，效果較明確、直接。目前康柏西普玻璃體腔注射治療AP-ROP研究報道較多，但在使用劑量上未見統一報道[8-9]，推薦10.00mg/ml康柏西普0.015ml(含康柏西普0.15mg)作為治療AP-ROP低劑量。既往臨床發現部分接受低劑量康柏西普治療的患兒療效不理想，病變未能完全消退，存在再次出現血管迂曲擴張、嵴或增生加重、新生血管等情況，因而需要探尋其他有效劑量。本文參考低劑量康柏西普玻璃體腔注射劑量后決定使用10.00mg/ml，0.025ml(含康柏西普0.25mg)對AP-ROP患兒進行治療，結果顯示，觀察組患兒的治愈率與對照組的患兒比較差異無統計學意義(P>0.05)，而無效率顯著降低(P<0.05)。提示，含康柏西普0.25mg注射方案較0.15mg注射方案治療效果更優。分析影響AP-ROP因子VEGF、IGF-1發現，觀察組患兒在治療后VEGF水平較對照組降低，IGF-1水平較高(P<0.05)。原因可能是較高劑量的康柏西普更能抑制VEGF釋放。患兒新生血管減少，內皮細胞內絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)磷酸化作用減弱，IGF-1水平升高，進而促使機體視網膜正常發育。

眼軸長度、玻璃體長度和晶狀體厚度是評價機體眼部發育重要指標。AP-ROP會導致屈光不正，隨著眼軸延長，懸韌帶被拉伸牽拉晶狀體，導致患兒前表面扁平，前房加深。或者晶狀體向后方移動，導致前房變深[10]。AP-ROP會影響患兒眼球發育，進而延緩眼軸延長，眼球為了維持正視，晶狀體將不斷變薄。因此，AP-ROP患兒眼球發育特點表現為眼軸長度、玻璃體長度和晶狀體厚度明顯小于正常同齡嬰幼兒。康柏西普會改善眼部發育，進而調節眼軸長度、玻璃體長度和晶狀體厚度[11-12]。本文結果顯示，兩組患兒眼軸長度、玻璃體長度和晶狀體厚度比較差異無統計學意義(P>0.05)，進一步證實含康柏西普0.25mg治療方案在促進眼發育上的效果與低劑量0.15mg作用一致。分析兩種劑量安全性發現，兩組并發癥率比較差異無統計學意義(P>0.05)，增加康柏西普使用劑量未見眼角炎、晶狀體渾濁、角膜水腫并發癥增多。根據既往臨床工作經驗，筆者發現成人的VEGF、IGF-1是一個持續釋放的過程，因此需要多次抗VEGF治療；但新生兒AP-ROP發展過程中僅有單個突發VEGF啟動過程，也是引起視網膜新生血管形成的重要原因。因此，對于1次注射后復發以纖維增殖為主的患者，多次重復進行玻璃體注射抗VEGF藥物是不必要的。

綜上所述，選擇含康柏西普0.25mg治療方案玻璃體腔注射治療AP-ROP患兒的療效佳，可促使眼球發育，且安全性與0.15mg治療方案相同。