BCOX1在前列腺癌組織中的表達及其與患者預后和淋巴細胞浸潤關系

孟化民

天津市河西醫院病理科 300202

前列腺癌是男性中較為常見的泌尿系統惡性腫瘤，發病率及病死率較高，而且呈現增加趨勢[1]。前列腺癌預后與多種因素有關，包括年齡、腫瘤類型、分期、分子分型及手術方式等。隨著分子生物及病理學的研究深入，越來越多的研究顯示腫瘤癌基因和抑癌基因的表達水平與前列腺癌患者的預后有著緊密聯系[2]。乳腺癌高表達基因1(BCOX1)定位于人17號染色體q11.2區，全長31 014bp。已有研究顯示，BCOX1表達水平與人類多種腫瘤的預后有關，但關于其在前列腺癌中的研究鮮有報道[3]。本次研究將著重討論BCOX1在良惡性前列腺組織中的表達情況，探究BCOX1表達水平與前列腺癌患者預后的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月—2019年7月在我院接受診治處理的前列腺癌患者80例作為觀察組，另選取同期收治的良性前列腺增生患者80例作為參照組。參照組年齡52～73歲，平均年齡(64.49±7.72)歲；觀察組年齡53～72歲，平均年齡(64.55±7.69)歲。本研究經醫院倫理委員會批準，患者已簽署知情同意確認書。

1.2 方法 予以全部入選患者免疫組化檢查。收集80例前列腺癌患者的臨床診治資料并對相關資料展開回顧性的整合分析，臨床資料：前列腺癌TNM病理分期、血管侵犯程度、術前血清前列腺特異抗原、術后Cleason評分、精囊侵犯程度、切緣狀態。同時TCGA(https://portal.gdc.cancer.gov/) 數據庫分析前列腺患者BCOX1表達水平與患者預后的關系。根據BCOX1基因在數據庫中的中位表達水平分為高、低表達組，評價高、低表達組患者總生存和無疾病進展生存是否有差異；在TIMER數據庫(https://cistrome.shinyapps.io/timer/)中分析BCOX1表達與淋巴細胞浸潤的相關性。檢測基因為BCOX1，淋巴細胞為B淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞。

1.3 觀察指標 對比分析前列腺癌組織及良性前列腺增生組織中BCOX1蛋白的表達情況。探究BCOX1蛋白的表達情況與前列腺癌臨床病理的相關性，同時對相關因素展開單因素及多因素回歸分析。

2 結果

2.1 前列腺癌組織及良性前列腺增生組織中BCOX1蛋白的表達情況對比 BCOX1的表達區域主要為前列腺癌組織的細胞質中，正常前列腺組織中細胞質呈現淺或無染色，而前列腺癌組織中細胞質呈現深染色。在前列腺癌組織中，BCOX1高表達的病例共計57例，占比為71.25%；在良性前列腺增生組織中，BCOX1高表達的病例共計6例，占比為7.50%。前列腺癌組織及良性前列腺增生組織中BCOX1蛋白的表達水平對比，差異存在統計學意義(P<0.05)，前列腺癌組織中BCOX1蛋白的表達水平更高。見圖1。

圖1 BCOX1在良惡性前列腺組織中的表達情況

2.2 BCOX1蛋白的表達情況與前列腺癌臨床病理的相關性分析 BCOX1蛋白表達水平在不同術前血清前列腺特異抗原水平、術后Cleason評分中差異有統計學意義(P<0.05)，在不同年齡、TNM病理分期、血管侵犯程度、精囊侵犯程度、切緣狀態中差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 BCOX1蛋白的表達情況與前列腺癌臨床病理的相關性分析[ n(%)]

2.3 單因素及多因素回歸分析 通過單因素分析發現，前列腺癌患者的總生存期與TNM病理分期(P<0.05)、切緣狀態(P<0.05)、精囊侵犯程度(P<0.05)、BCOX1表達水平(P<0.05)有關；多因素分析顯示，TNM分期(OR=1.63,P<0.05)、BCOX1表達水平(OR=1.41,P<0.05)是前列腺癌患者預后的獨立高危因素。見圖2。

2.4 BCOX1表達與患者預后 對TCGA數據庫中前列腺癌患者BCOX1高、低表達組患者總生存和無疾病進展生存數據進行了分析，結果顯示與BCOX1低表達組比較，高表達組總生存(HR=1.4， 95%CI:1.22～1.98,P<0.05)和無疾病進展生存(HR=1.2, 95%CI:1.11～1.77,P<0.05)顯著更低。見圖2。

圖2 BCOX1高低表達組患者總生存和無疾病進展生存比較

2.5 BCOX1表達與淋巴細胞浸潤關系 前列腺癌患者中，BCOX1基因表達與B淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞、中性粒細胞及樹突狀細胞的浸潤程度有關(P<0.05)。見表2。其中BCOX1基因表達與B淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、中性粒細胞及樹突狀細胞的浸潤程度呈正相關，而與CD4+T淋巴細胞的浸潤呈負相關。見圖3。

圖3 BCOX1表達與淋巴細胞浸潤關系散點圖

表2 BCOX1表達與淋巴細胞浸潤關系

3 討論

BCOX1是乳腺癌研究中最新發現的一種腫瘤相關基因，該基因最初在人類乳腺癌和乳腺癌細胞系中具有較高表達水平[4]，與正常前列腺組織相比，該基因在前列腺癌細胞中的表達也有所增加。該基因的表達受到microRNA miR-195與其3’UTR直接結合的負調控。miR-195已經被證明通過降低該基因的表達來調節前列腺癌細胞的侵襲性和異種移植物的轉移[5]。在小鼠體內，該基因編碼的蛋白被鑒定為急性單核細胞白血病細胞的抗原。在人類中，選擇性剪接導致編碼不同亞型的多個轉錄變體；這些亞型中的有些被預測含有RNA pol Ⅱ啟動子FMP27蛋白結構域和高爾基體定位APT1結構域[6-7]。

相關研究發現，BCOX1對前列腺癌細胞浸潤、轉移、增殖等生物學功能具有一定的調控作用[8]。本次研究通過免疫組化檢驗發現，前列腺癌組織及良性前列腺增生組織中BCOX1蛋白的表達水平對比，差異存在統計學意義，前列腺癌組織中BCOX1蛋白的表達水平更高。通過單因素及多因素回歸分析發現，前列腺癌患者的總生存期與TNM病理分期、切緣狀態、精囊侵犯程度、BCOX1表達水平等因素具有緊密相關性，提示BCOX1表達水平是前列腺癌患者預后的獨立高危因素。預后分析顯示，與BCOX1低表達組比較，高表達組總生存(HR=1.4)和無疾病進展生存(HR=1.2)顯示出降低趨勢，其影響患者預后可能與淋巴細胞浸潤程度有關。

綜上所述，BCOX1在前列腺癌組織中呈現高表達狀態，與患者的預后效果具有緊密的相關性，高表達患者總生存和無疾病進展生存可能降低。BCOX1可作為前列腺癌預后的分子標志物，同時可能提示是免疫治療的靶點[9-10]。