紅細胞分布寬度與淋巴細胞比值對結直腸癌的診斷價值*

曹亞萍 費素娟 李莉

(1.徐州醫科大學，江蘇 徐州 221000；2.徐州醫科大學附屬醫院消化內科，江蘇 徐州 221002)

結直腸癌(Colorectal cancer,CRC)是全世界范圍內最常見的消化道惡性腫瘤之一。2018年全球CRC發病率占惡性腫瘤的第3位，死亡率占惡性腫瘤患者第2位，在癌癥新發和死亡病例占1/10[1-2]。在我國，CRC的發病率及病死率也居高不下，2015年中國結直腸癌發病率、死亡率在全部惡性腫瘤中均居第5位，其中新發病例37.6萬，死亡病例19.1萬，嚴重影響人類健康及生活質量[3]。早診早治是降低CRC發病率和死亡率的最有效方法。Zhong等[4]研究發現CRC的早期診斷并盡早采取干預措施能使結直腸癌患者的存活率達到75%～90%。目前CRC診斷的金標準是病理結果，其對早期CRC和癌前病變具有高敏感性和特異性，然而，因結腸鏡檢查前準備工作要求高，被檢查者耐受程度差，存在出血、穿孔等操作風險，在人群中難以被廣泛接受，其在國內CRC的篩查中的依從性約占20%[5]。CRC的發生發展、臨床療效、復發及轉移與腫瘤標志物(CEA、CA19-9)有關，但單一指標對CRC診斷靈敏度低。諸多研究表明，腫瘤的發生發展過程中炎癥反應發揮的作用不容小覷。組織慢性炎癥反應可產生基因損傷誘發癌癥，腫瘤相關炎癥細胞通過分泌大量的炎癥介質、細胞因子等參與免疫抑制及腫瘤的血管生成，從而引起腫瘤細胞的侵襲及轉移[6]。目前研究最多的是紅細胞分布寬度(RDW)、淋巴細胞，但既往研究其對結直腸癌的單一作用，本次研究將其兩者結合，探索紅細胞分布寬度與淋巴細胞比值(RLR)對結直腸癌的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 納入對象及納入與排除標準 收集2012年6月～2020年5月在我院經手術或結腸鏡取病理活檢診斷為結直腸癌患者501例。選取結腸鏡取病理確診結直腸息肉患者404例，另外選取健康體檢者424例作為對照組。年齡20～85歲。納入標準：①病理結果確診為原發性結直腸腺癌。②腸鏡檢查病理活檢結果為結直腸腺瘤或結直腸息肉。③對照組來自體檢中心行胃腸鏡檢查示正常者。排除標準：①拒絕手術治療的結直腸癌患者。②有結直腸癌放化療史。③合并有其他惡性腫瘤、繼發性結直腸癌、結直腸惡性黑色素瘤等。④排除炎癥性腸病、 自身免疫性疾病。⑤排除血液系統疾病及3個月內有輸血史者。⑥排除非結直腸腺癌導致出血性及貧血疾病。⑦合并有心、肝、腎等慢性疾病急性期及慢性貧血患者。⑧術前有急性感染、高熱等疾病患者。⑨入院前2周內接受抗炎、抗凝、糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物的患者。⑩臨床資料不完整患者。

1.2 一般資料及臨床檢查指標 收集患者的基本信息、實驗室和病理資料，包括年齡、性別、白細胞計數(WBC)、淋巴細胞計數、血紅蛋白(Hb)、紅細胞分布寬度(RDW)、CEA(正常參考范圍≤5 ng/mL)、CA19-9(正常參考范圍≤35 U/mL)、腫瘤的部位、腫瘤直徑、分化程度、浸潤深度、有無淋巴結轉移、有無臟器轉移等。應用B超、螺旋CT、MRI影像學檢查判斷結直腸癌病變有無遠處器官轉移,依照術后組織病理結果對結直腸癌侵及深度、淋巴結和遠處器官的范圍進行評估,以美國癌癥聯合委員會(AJCC)/國際抗癌聯盟(UICC)結直腸癌TNM分期系統(2010)為參考標準對結直腸癌予以TNM分期。

1.3 研究方法 患者術前或結腸鏡檢查前1周體溫正常，無明顯的局部或全身感染癥狀，均于入院24 h內抽取外周靜脈血行血常規、腫瘤標記物檢查。實驗室檢測方法：使用Sysmex XE-2100全自動血液分析儀及儀器配套試劑測定血液中血細胞、白細胞分類、紅細胞分布寬度及相關參數的變化。使用羅氏Roche cobas-e601全自動電化學發光儀及儀器配套試劑盒對血清標本中CEA的水平和CA19-9的水平進行檢測。紅細胞分布寬度及淋巴細胞計數在血常規中直接提取，RLR值由血常規結果的紅細胞分布寬度除以淋巴細胞計數獲得，淋巴細胞計數正常值參考范圍1.1～3.2×109/L,RDW參考范圍是10.6%～15.0%，CEA水平正常值參考范圍≤5 ng/mL，CA19-9正常值參考范圍≤35 U/mL。

2 結果

2.1 一般資料比較 三組患者的年齡、性別分布比較差異均無統計學意義(P>0.05)。三組患者外周血WBC、Hb、RDW水平經單因素方差分析結果顯示，結直腸息肉組、對照組外周血中WBC、RDW均明顯低于結直腸癌組，Hb均明顯高于結直腸癌組，對照組Hb明顯高于結直腸息肉組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料比較

2.2 三組患者外周血RLR、CEA、CA19-9水平的比較 三組患者外周血RLR、CEA、CA19-9水平經Kruskal-Wallis H檢驗結果顯示，差異均有統計學意義(P<0.05)，進一步采用Nemenyi法進行兩兩比較結果顯示，結直腸癌組RLR、CEA明顯高于結直腸息肉組和對照組，結直腸息肉組RLR、CEA明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。結直腸癌組CA19-9明顯高于結直腸息肉組、對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 三組患者血清RLR、CEA、CA19-9水平比較

2.3 結直腸癌組患者的外周血RLR與CEA、CA19-9的相關性分析 RLR與CEA、CA19-9之間的相關性經Spearman相關性分析結果顯示，RLR與CEA、CA19-9之間均存在明顯的正相關，相關系數分別為0.128、0.227(rs>0,P<0.05)，見表3和圖1。

表3 血清RLR與CEA、CA19-9相關性分析

2.4 外周血RLR在結直腸癌診斷價值分析 ROC曲線顯示，RLR、CEA、CA19-9、CEA+CA19-9、CEA+RLR、CA19-9+RLR、CEA+CA19-9+RLR診斷結直腸癌的曲線下面積分別為0.649、0.756、0.667、0.774、0.788、0.710、0.797(均P<0.05)，各指標對結直腸癌的預測價值均有統計學意義，見表4和圖2。

圖2 RLR、CEA與CA19-9對結直腸癌的診斷ROC曲線

表4 RLR、CEA與CA19-9對結直腸癌的診斷價值分析

2.5 外周血RLR與結直腸癌臨床特征的分析 不同性別、年齡、腫瘤直徑、病變部位、淋巴結轉移、臟器轉移人群RLR水平經Mann-Whitney U檢驗結果顯示，不同性別、年齡、腫瘤直徑、病變部位、淋巴結轉移人群RLR水平差異均無統計學意義(P>0.05)；有臟器轉移患者RLR明顯高于無臟器轉移患者，差異有統計學意義(P<0.05)；不同分化程度、浸潤深度人群RLR水平經Kruskal-Wallis H檢驗結果顯示，差異均無統計學意義(P>0.05)，腫瘤分期為IV期患者RLR水平明顯高于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 RLR與結直腸癌臨床特征分析

3 討論

結直腸癌是嚴重威脅全球人類健康的消化道惡性腫瘤之一。隨著人口老齡化和飲食結構西方化，結直腸癌的發病率及死亡率也逐年上升；結直腸癌可由結腸息肉轉變而來，大部分結直腸息肉轉變為結直腸癌需要經過10年以上的時間[7]。早期CRC的5年生存率可達90%，而晚期患者的5年生存率僅有10%[8]。研究顯示，早期診斷在結直腸癌的整體治療以及預后過程中發揮著重要作用，早診早治可以顯著降低結直腸癌的發病率及死亡率[9]。目前我國結直腸癌的早期篩查率低，針對結直腸癌早期最佳篩查方案存在爭議。

血清腫瘤標志物CEA是一種人類胚胎抗原決定簇的大分子酸蛋白，是一種“廣譜腫瘤標記物”，可以作為預測消化道腫瘤常用的標記物，CEA在早期結直癌患者中陽性表達率40%～50%，進展期可高達90%；在判斷結直腸癌患者的臨床療效中也具有重要價值[10]。同樣，樊成紅[11]研究發現CA19-9是除CEA外結直腸癌患者最需要關注的標記物，是一種低聚糖類相關抗原，其在結直腸癌患者發病早期及轉移復發中存在明顯差異。研究推薦在結直腸癌篩查中應聯合檢測CEA及CA19-9[12]。

RDW反映循環血液中紅細胞體積異質性的參數，易獲取且結果受環境因素的影響較小。以往RDW的臨床檢測主要應用于貧血方面的輔助診斷及療效觀察[13-15]。據報道RDW在許多疾病尤其是惡性腫瘤中具有潛在的診斷能力及預后判斷，特別是發現RDW增加可作為卵巢癌、肺癌、鼻咽癌和結腸癌的預后指標[16-20]。現有研究表明，RDW在胃腸道惡性腫瘤的診斷、治療及預后也有輔助作用。淋巴細胞是炎癥反應指標之一，在抗腫瘤免疫及腫瘤細胞凋亡的過程中發揮著至關重要的作用，并在結直腸癌的診斷及預后中發揮重要作用[21-22]。以往血常規中有NLR、PLR等炎癥指標對結直腸癌的診斷效率報道，也有單獨研究RDW對結直腸癌的診斷意義，當前關于RLR對結直腸癌的診斷效率的研究較少，尚無關于將RLR、CEA、CA19-9三者聯合診斷CRC的報道。本文研究三者對結直腸癌的診斷能力，并找出最優組合。本研究通過結直腸癌患者與結直腸息肉及正常體檢者對比，結直腸癌組RDW明顯高于結直腸息肉及對照組，與Shi等[23]研究一致。結直腸癌患者RDW水平升高的原因：CRC屬于慢性消耗性疾病，隨著病情進展，會出現惡心、食欲不佳、腸梗阻等消化道癥狀導致造血原料攝入不足，腸道吸收功能障礙等；腫瘤組織本身出血，可使患者處于慢性失血狀態，最終導致患者出現貧血癥狀，從而導致RDW值升高[24]。

RLR測定具有操作簡單、檢測快速、費用低等特點。本研究顯示，結直腸癌患者外周血RLR、CEA、CA19-9均明顯高于另外兩組，差異有統計學意義。證明RLR對結直腸良惡性疾病的輔助診斷有一定價值。因此，外周血RLR水平可用于對結直腸癌的輔助診斷，RLR水平變化對了解結直腸癌病情、觀察療效、判斷預后有一定價值。RDW診斷CRC提供了53.1%的靈敏度和77.7%的特異性。研究[25]顯示RDW預測結直腸癌的ROC曲線下面積為0.816,診斷的最佳截斷值為13.2%，敏感度和特異性分別為74.6%和71.6%。彭國哲[26]研究顯示單獨RDW對結直腸癌的診斷靈敏度僅為58%，聯合CEA、CA19-9檢測時靈敏度上升至85%，敏感度和特異性分別為74.6%和71.6%。經Spearman相關性分析發現，RLR與CEA、CA19-9之間存在正相關(相關系數分別為0.128、0.227，P<0.05)，聯合檢測可用于結直腸的早期診斷及疾病評估。ROC曲線分析表明，RLR的閾值是8.452，與Huang等[27]研究結果相近，說明該閾值在結直腸癌的診斷中有一定的參考價值。通過ROC曲線發現RLR診斷結直腸癌具有較好診斷效率，聯合腫瘤標記物CEA、CA19-9檢測，提高結直腸癌診斷的靈敏度。相比單一指標而言，聯合檢測更具有早期診斷結直腸癌的價值，各檢測組合中，CEA聯合RLR的靈敏度最高，優于三者聯合檢測及另外兩個組合檢測結果，可作為結直腸癌的早期篩查的策略。

本研究存在一定的局限性,未同時收集糞便隱血情況及反映炎癥指標的C反應蛋白及降鈣素原等資料并進行分析。本研究為單中心回顧性隊列研究,其結論還需要通過大量多中心的前瞻性研究進一步驗證。

4 結論

RLR在結直腸癌患者的診斷中存在一定價值，聯合CEA、CA19-9檢測能提高結直腸癌診斷的靈敏度和特異度，可作為結直腸癌早期篩查的指標。