吲達帕胺聯合厄貝沙坦對高血壓并發(fā)充血性心力衰竭患者的療效及凝血-纖溶系統的影響*

李曉丹 張寶翠 李麗晶 戴桂云

(遼陽市中心醫(yī)院，遼寧 遼陽 111000)

高血壓作為中老年群體常見病、多發(fā)病，是以體循環(huán)動脈血壓升高為典型特征的慢性心血管疾病，其發(fā)生率較高，全球約有10億人患者，且呈逐年遞增趨勢，儼然成為全世界公共衛(wèi)生問題[1]。高血壓極易引發(fā)充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)，導致心室泵血或充盈能力減退，心臟出現不同程度肥厚增大，長期以往，心臟負荷隨之增加，進一步加重心肌損傷，威脅患者的生命健康[2]。此外，長期高血壓會致使動脈血管內皮細胞損傷，加重細小動脈廣泛收縮痙攣，增加外周阻力，延緩血流速度，從而對內、外源性凝血系統均起到激活作用；合并CHF時心臟收縮功能下降，加重血流減慢及瘀滯現象，造成凝血傾向更加嚴重，從而導致凝血-纖溶系統異常，出現血栓前狀態(tài)，不利于老年患者預后[3]。臨床治療不僅要積極控制患者血壓維持在正常水平，還要保證凝血-纖溶系統正常，對良好控制CHF，預防血栓形成均具有重要意義。目前，臨床針對高血壓的治療，尤其是嚴重高血壓患者，不能局限于單一藥物治療，不僅無法達到滿意療效，且隨著藥物劑量增加，導致藥物不良反應也隨著增加，影響患者的治療依從性和整體治療效果[4]。因此，臨床合理的聯合用藥方案在治療高血壓并發(fā)CHF顯得意義重大。作為血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑的厄貝沙坦，其阻斷Ang效果明顯優(yōu)于血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)，且不會影響緩激肽代謝，安全性良好[5]。而作為噻嗪類利尿劑的吲達帕胺，能發(fā)揮降血壓、擴張外周血管、減輕心臟負荷、抑制心肌纖維化的功效，達到逆轉左心室肥厚的目的[6]。本文現將上述兩者藥物聯合應用于本院86例高血壓并發(fā)CHF患者的前瞻性研究中，探討其療效及對凝血-纖溶系統的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年10月～2019年10月本院住院治療的86例高血壓并發(fā)CHF患者進行研究。納入標準：依據《中國高血防治指南2010》[7]符合高血壓的診斷標準，經檢測舒張壓(DBP)在90 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)及以上，或收縮壓(SBP)在140 mmHg及以上者；參照《中國心力衰竭診斷和治療指南(2014版)》[8]符合CHF的診斷標準，左心室射血分數(LVEF)不足50%，靜息狀態(tài)下，心率達65次/min以上，符合美國紐約心臟病協會(NYHA)[9]的心功能Ⅱ～Ⅳ級者；年齡55～80歲；病例資料完整，能配合實驗要求完成實驗和隨訪者。排除標準：低血壓者；Ⅱ度以上房室傳導阻滯者；竇性心動過緩者；合并先天性心臟病、心臟瓣膜病及心包疾病等其他心臟疾病引發(fā)CHF者；自身免疫性疾病者；合并急性冠狀動脈綜合征者；腦卒中者；肝腎功能障礙者；肺源性心臟病者；嚴重心律失常者；合并甲狀腺功能障礙者；惡性腫瘤疾病者；妊娠、哺乳期者。86例患者符合上述入組標準，經本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，簽署知情同意書，無脫組病例。依照入院時間進行排序，并由Excel表中Rand函數自動生產隨機數字表的分組方式，將上述病例均分為對照組和觀察組，每組43例。

1.2 方法 所有患者經接受低鹽、低脂飲食干預，指導其適量運動，給予其吸氧、強心利尿、血管擴張劑等治療，并定期監(jiān)測血壓、血糖水平，進行心臟彩色多普勒超聲檢查和肝腎功能檢測。對照組給予厄貝沙坦(國藥準字H20030016，產自浙江華海藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：75 mg)治療，首次給藥劑量為150 mg/d，于清晨8∶00口服1次，根據患者血壓水平調整用藥劑量，每1～2周增加藥物劑量75 mg，每日最大劑量不超過300 mg，連續(xù)服用3個月。觀察組在對照組的用藥基礎上加予吲達帕胺(國藥準字H44020885，產自廣東安諾藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：2.5 mg)2.5 mg/d口服治療，每日1次，治療時間為3個月。選用的利尿劑對吲達帕胺無明顯影響。

1.3 觀察指標

1.3.1 血壓水平 采用智能電子血壓計監(jiān)測兩組患者的血壓水平，血壓指標為SBP、DBP，取3次檢測的平均值，檢測時間為治療前及治療3個月后上午10∶00。

1.3.2 心功能指標 應用多普勒彩色超聲診斷儀檢測兩組患者的心功能，心功能指標涉及左心室舒張期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD)及左室射血分數(LVEF)。診斷時間為治療前及治療3個月后。

1.3.3 臨床療效判定標準[7,10]顯效：SBP低于130 mmHg或未恢復正常水平但下降幅度在30 mmHg以上，NYHA改善在2級及以上，CHF癥狀明顯緩解；有效：SBP降至正常水平或未達正常水平但下降幅度在10～29 mmHg，NYHA改善1級，CHF癥狀有所緩解；未達標：SBP下降幅度低于10 mmHg，NYHA改善低于1級或CHF癥狀加重甚至死亡。

1.3.4 生化指標測定 于治療前及治療3個月后清晨，采集兩組患者空腹靜脈血，采用流式細胞技術檢測血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體(PAC-1)、P-選擇素(CD62P)表達水平，采用免疫分析儀測定血漿D-二聚體(D-D)水平，以凝血酶法檢測血漿纖維蛋白原(FIB)含量，以發(fā)色底物法測定血漿組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)水平。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組基線資料特征分布均衡，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料對比

2.2 兩組治療前后的血壓及心功能情況比較 治療3個月后，兩組患者的DBP、SBP值較治療前顯著降低(P<0.05)，兩組LVEDD、LVESD值較治療前顯著降低(P<0.05)，以上指標觀察組均低于對照組(P<0.05)，兩組LVEF值較治療前顯著增加(P<0.05)，觀察組顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后的血壓及心功能情況對比

2.3 兩組療效比較 觀察組臨床療效高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組臨床療效對比[n(×10-2)]

2.4 兩組治療前后的血小板標志物水平比較 治療3個月后，兩組患者的血小板PAC-1、CD62P水平相比治療前有顯著降低(P<0.05)，觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后的血小板標志物水平對比

2.5 兩組治療前后的凝血-纖溶指標變化比較 治療3個月后，兩組患者的血漿D-D、FIB、PAI-1水平相比治療前有顯著降低，觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，兩組血漿T-PA相比治療前有顯著升高(P<0.05)，觀察組顯著高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后的凝血-纖溶指標變化對比

3 討論

臨床針對高血壓并發(fā)CHF的治療目標不僅在于實現有效、穩(wěn)定地維持血壓為正常水平，還需有效擴張外周血管，以減輕外周阻力，降低左心室的負荷，繼而糾正心臟神經內分泌紊亂，防止左心室重構，預防血栓形成，以延緩CHF病情[11]。ACEI雖為高血壓合并CHF治療的首選藥物，但阻斷Ang的完全性效果不佳，極易造成醛固酮逃逸[12-14]。厄貝沙坦在不影響緩激肽代謝的前提下，對Ang的拮抗效應強于ACEI，通過對腎素-血管緊張素系統(RAS)產生拮抗效應，以降低血壓和心臟負荷，進而提高心功能和心室順應性，有利于調節(jié)心臟神經內分泌系統過度激活，逆轉心室重構，且避免引起干咳等不良反應，藥物安全性良好，從而逐漸應用于CHF治療中[15]。

吲達帕胺的藥物半衰期長達24 h，與其他藥物聯合使用能增強藥代動力學，不僅能通過作用于小動脈血管壁平滑肌，減輕其對升壓物質的反應性，擴張小動脈，促使外周血管阻力得以降低，進而達到阻礙遠端腎小管重吸收；同時，并通過阻礙血管平滑肌Ca2+內流，強化前列腺素E2(PGE2)和前列腺環(huán)素(PGI2)合成作用，以降低血管對血管升壓素的敏感性，對血管收縮產生明顯抑制效應，發(fā)揮明顯降血壓效果；此外，能對心臟起到良好保護作用，通過減輕心臟前后負荷，以阻礙心肌細胞增殖和重構過程，從而逆轉左心室肥厚[16-17]。本研究中吲達帕胺片與厄貝沙坦聯合治療能改善高血壓并發(fā)CHF患者血壓水平和心功能，效果優(yōu)于單純厄貝沙坦治療。本研究中聯合治療的臨床總有效率可達95.35%，與陳曉燕等[18]報道的93.35%相比一致。

有文獻[19]指出，CHF患者的血液處于高凝狀態(tài)，能增加血栓事件發(fā)生風險。高血壓一旦誘發(fā)CHF，可造成交感神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統處于功能亢進狀態(tài)，極易激活血小板，加之內皮細胞受損，多種細胞因子大量釋放，進而促進血小板活化[20]。血小板活化可促進PAC-1高水平表達并分布細胞膜表面，可改變其構象與去配體高親和力結合，加速血小板聚集受損血管壁，同時，還可與凝血酶原結合，提高血酶的轉化率，加速血栓形成。血小板CD62P經血小板活化后，一方面能促使單核細胞與血管受損處的血小板產生粘附效應，造成纖維沉積，從而啟動血栓形成過程；另一方面可參與炎癥反應過程，與多核中性粒細胞結合，影響血流的高剪切力，促進多核中性粒細胞激活[21]。血漿DD、FIB、PAI-1、t-PA是反映凝血-纖溶系統的常見生化標志物[22-24]。厄貝沙坦能通過阻斷血管緊張素Ⅱ所介導的PAI-1表達水平，以改善腎素-血管緊張肽系統，同時，能通過緩激肽增強內皮細胞對t-PA的大量釋放，促使PAI-1和t-PA水平處于平衡狀態(tài)，進而糾正凝血-纖溶功能障礙[25]；而聯合吲達帕胺片能發(fā)揮協同增效作用，在不影響糖脂代謝的前提下，可能通過改善外周循環(huán)壓力和動脈順應性，糾正心肌代謝異常，從而間接影響凝血-纖溶系統[26]。本研究結果顯示，經3個月的吲達帕胺片與厄貝沙坦聯合治療后能降低血小板PAC-1、CD62P表達含量，以抑制血小板活化，下調血漿D-D、FIB、PAI-1水平并上調血漿t-PA表達水平，以改善機體高凝狀態(tài)和并存纖溶亢進狀態(tài)。

4 結論

吲達帕胺片聯合厄貝沙坦治療高血壓并發(fā)CHF的療效顯著，能明顯改善患者的血壓水平和心功能，并可通過降低血小板PAC-1、CD62P、血漿D-D、FIB水平，糾正PAI-1、t-PA失衡狀態(tài)，以改善患者凝血-纖溶系統，減輕其病情。