PCT、BDNF和HMGB1在熱性驚厥患兒中的表達及其與病情嚴重程度的相關性

江京霖，許淑娟，許漢斌，連其昌

驚厥主要表現為強直或陣攣等骨骼肌運動性發作，為大腦皮層運動神經元異常放電所致，多數伴有意識障礙[1]。驚厥根據臨床癥狀可分為單純型和復雜型，單純型具有良好自愈性，無任何后遺癥；而復雜型則會反復發作，對患兒記憶和精神均會造成損傷，也可發展為癲癇，增加患兒死亡風險[2]。然而，目前臨床上關于小兒熱性驚厥的發病機制尚未十分明確，有研究認為其可能與中樞神經系統發育障礙、腦內部分物質改變或免疫、遺傳等有關[3]。有研究報道,腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)對中樞神經系統多種類型神經元的生長、發育、分化、維持和修復都具有重要作用，其可能與驚厥存在某種聯系[4]。此外，炎性因子如降鈣素原(procalcitonin，PCT)和高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)參與了多種疾病病理過程[5]。現臨床涉及PCT、BDNF和HMGB1與小兒熱性驚厥病情嚴重程度相關性的研究報道較少。本研究回顧性分析近年收治的熱性驚厥患兒的臨床資料，探討PCT、BDNF和HMGB1在熱性驚厥患兒中的表達及其與病情嚴重程度的相關性，以期為該病臨床診治提供理論參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年6月—2020年6月解放軍聯勤保障部隊第九〇九醫院收治的符合納入及排除標準的熱性驚厥患兒90例作為熱性驚厥組。另選取同期在該院門診進行體檢的體檢健康兒60例作為健康對照組。兩組性別和年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。此外，根據相關診斷標準[6]將熱性驚厥患兒90例分為單純組(單純型熱性驚厥患兒，驚厥持續時間<15 min，54例)和復雜組(復雜型熱性驚厥患兒，驚厥持續時間≥15 min，36例)兩組。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

表1 熱性驚厥患兒和體檢健康兒兩組一般資料比較

1.2納入及排除標準 納入標準：①熱性驚厥組均符合熱性驚厥診斷標準[6]；②年齡<14歲；③臨床資料完整；④近1個月內無糖皮質激素和免疫抑制劑等藥物服用史。排除標準：①合并惡性腫瘤和器官衰竭等嚴重疾病患兒；②顱內占位或遺傳代謝性疾病等引起的繼發性驚厥患兒；③存在熱性驚厥史患兒；④先天性心臟病和心肌病患兒。

1.3檢測方法 熱性驚厥組均于入院次日清晨抽取空腹靜脈血5 ml，健康對照組均于體檢當天上午9點前抽取空腹靜脈血5 ml。抽取的血液靜置后，離心(4000 r/min，10 min)，取上層血清，置于-80℃低溫保存待測。PCT、BDNF和HMGB1水平均應用瑞典雷度公司CDE68型全自動分析儀及其配套試劑盒采用酶聯免疫吸附試驗進行檢測，具體操作方法嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4觀察指標 比較熱性驚厥組和健康對照組及單純組、復雜組和健康對照組PCT、BDNF和HMGB1水平，分析熱性驚厥患兒PCT、BDNF和HMGB1水平間的相關性，探討PCT、BDNF和HMGB1水平與熱性驚厥患兒病情嚴重程度(驚厥持續時間)的相關性。

2 結果

2.1熱性驚厥組和健康對照組PCT、BDNF和HMGB1水平比較 熱性驚厥組PCT、BDNF和HMGB1水平均高于健康對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 熱性驚厥患兒和體檢健康兒兩組PCT、BDNF和HMGB1水平比較

2.2單純組、復雜組和健康對照組PCT、BDNF和HMGB1水平比較 單純組、復雜組和健康對照組PCT、BDNF和HMGB1水平總體比較差異均有統計學意義(P<0.01)。PCT、BDNF和HMGB1水平單純組和復雜組均高于健康對照組，且單純組低于復雜組，差異具有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 不同病情熱性驚厥患兒和體檢健康兒3組PCT、BDNF和HMGB1水平比較

2.3熱性驚厥患兒PCT、BDNF和HMGB1水平間相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，熱性驚厥患兒PCT水平與BDNF、HMGB1水平呈正相關(r=0.514，P=0.006；r=0.425，P=0.016)，BDNF水平與HMGB1水平亦呈正相關(r=0.487，P=0.012)。

2.4PCT、BDNF和HMGB1水平與熱性驚厥患兒病情嚴重程度相關性 Pearson相關性分析結果顯示，PCT、BDNF和HMGB1水平與熱性驚厥患兒病情嚴重程度均呈正相關(r=0.318，P=0.021；r=0.584，P=0.002；r=0.436，P=0.014)。PCT、BDNF和HMGB1水平與熱性驚厥患兒病情嚴重程度相關性散點圖見圖1、圖2和圖3。

圖1 PCT水平與熱性驚厥患兒病情嚴重程度相關性散點圖

圖2 BDNF水平與熱性驚厥患兒病情嚴重程度相關性散點圖

圖3 HMGB1水平與熱性驚厥患兒病情嚴重程度相關性散點圖

3 討論

熱性驚厥是兒科臨床常見疾病，發病率為3%～4%[7-9]。其發病機制有學者推測可能是患兒大腦皮質功能未完全發育，神經髓鞘沒有完全形成，神經系統保護功能較差，興奮度較高，且興奮易擴散，引起大腦運動神經元異常放電，進而誘發驚厥[10-12]。熱性驚厥會導致腦缺氧性損傷。目前，臨床上尚未發現熱性驚厥等級程度及預后評估的特異性生化指標。有學者發現，當機體處于某種應激狀態下，如細菌感染時，血清PCT水平升高，且血清PCT水平對兒童不明原因發熱的病因有一定診斷價值[13-15]。PCT為一種預測細菌感染的指標，其水平升高程度與細菌感染程度呈正相關[16]。本研究結果顯示，PCT水平熱性驚厥組高于健康對照組，單純組和復雜組高于健康對照組，且單純組低于復雜組，差異有統計學意義；Pearson相關性分析結果顯示，PCT水平與熱性驚厥患兒病情嚴重程度呈正相關。說明熱性驚厥患兒PCT水平升高且隨病情進展PCT水平呈上升趨勢，與Yamanaka等[17]的研究報道基本相符。分析其原因可能與熱性驚厥發生、發展過程中炎癥反應有關。

BDNF是一種具有神經營養作用的蛋白質，主要存在于腦灰質。相關研究證實,BDNF對神經元的增殖、分化及生理功能維持作用顯著，還可調節外傷性刺激，促進損傷神經元再生，且對腦損傷缺血的神經具有一定保護作用[18]。de Almeida等[19]研究發現，癲癇患兒血漿中BDNF水平越高，神經興奮性閾值越低，認為BDNF水平上升可能是誘發癲癇的原因之一。目前，臨床上對BDNF與兒童熱性驚厥發作的關系存在不同觀點[20-21]。本研究結果顯示，BDNF水平熱性驚厥組高于健康對照組，單純組和復雜組亦高于健康對照組，單純組低于復雜組，差異均具有統計學意義。然而，Ito等[22]研究顯示，在不同驚厥發作類型患兒中BDNF水平比較差異無統計學意義。分析本研究結果與以往文獻研究結果不同的原因可能與本研究納入樣本量及地區差異有關。另外，由于熱性驚厥發作與諸多因素有關，對于熱性驚厥后BDNF水平變化與熱性驚厥間關系，后續仍需行進一步動物和臨床研究[23-24]。

HMGB1是重要的晚期炎性介質之一，廣泛存在于真核生物細胞核內[25]。既往有研究表明，HMGB1除參與多種感染性與非感染性疾病的炎癥和免疫反應，還參與神經細胞的缺血損傷和修復過程[26-28]。當機體發生感染時，外周血中巨噬細胞活化,通過主動分泌或被動釋放方式將核內HMGB1釋放至胞外，激活先天免疫細胞產生腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6等激活環氧化酶2-前列腺素E2途徑導致發熱[29-30]。Piotrowski等[31]研究顯示，熱性驚厥患兒HMGB1水平顯著高于單純發熱患兒，且與白細胞介素-1β水平呈正相關，表明HMGB1和細胞因子網絡可能是誘發兒童熱性驚厥的機制之一。本研究結果顯示，HMGB1水平熱性驚厥組高于健康對照組，差異有統計學意義，與上述文獻報道結果基本相符。另外，本研究結果顯示，HMGB1水平單純組和復雜組均高于健康對照組，單純組低于復雜組，差異有統計學意義；Pearson相關性分析結果顯示，HMGB1水平與熱性驚厥患兒病情嚴重程度呈正相關。提示HMGB1水平可能與熱性驚厥患兒腦損傷嚴重程度有關，但其具體機制有待深入研究[32]。

此外，本研究還分析了熱性驚厥患兒PCT、BDNF和HMGB1水平間的相關性，結果顯示PCT水平與BDNF、HMGB1水平呈正相關，BDNF水平與HMGB1水平亦呈正相關。提示在兒童熱性驚厥發生和發展過程中PCT、BDNF和HMGB1可能相互影響。當然，本研究亦存在一定不足之處，如樣本量偏小等，今后尚需開展大樣本前瞻性隨機對照研究來獲得進一步數據。

綜上所述，PCT、BDNF和HMGB1在熱性驚厥患兒中均呈高表達，且其相互之間及與熱性驚厥患兒病情嚴重程度均呈正相關。檢測PCT、BDNF和HMGB1水平可為熱性驚厥患兒病情嚴重程度評估提供參考。