顱內動脈鈣化評價方法在腦小血管病風險評估的可行性研究

陳鵬，李凱，韋寅，盧勝云，謝金玲

腦小血管疾病(cerebral small vascular disease，CSVD)導致約四分之一的缺血性腦卒中和大多數出血性腦卒中，導致全世界約50%的癡呆，CSVD經常伴隨阿爾茨海默病發生，并導致患者認知障礙進一步惡化[1-3]。因此，對CSVD風險評估，是減輕腦卒中、老年癡呆和運動障礙負擔、減少致殘和死亡率的關鍵所在。部分研究表明，顱內動脈鈣化(intracranial arterial calcification，IAC)是CSVD的危險因素[4-6]，但也有一些研究表明，IAC與CSVD的腦微出血、血管周圍間隙并無相關性[7-8]，兩者之間的關系仍存在爭議。因此，本研究探討IAC評價方法評估CSVD風險的可行性。

材料與方法

1.研究對象

回顧性分析2018年12月-2020年7月廣西國際壯醫醫院住院的303例患者的臨床及影像學資料。CSVD患者為實驗組，無CSVD患者為對照組。實驗組納入標準：①參考《中國腦小血管病診治共識》CSVD的診斷標準[9]。②頭顱MRI發現以下CSVD征象[9]：可能為血管起源的腔隙、可能為血管起源的白質高信號、腦微出血及血管周圍間隙。③均進行頭顱CT和MRI檢查。排除標準：①多發性硬化、中毒性腦病、急性播散性腦脊髓炎、血管炎、代謝性疾病、腦積水等其它原因引起腦白質病變的患者，血管瘤、有頭部創傷史患者。②顱內比較大的病變會影響觀察CSVD影像征象的疾病，如大面積腦梗死、腫瘤、腦出血等。③CT、MRI圖像質量差無法評估的患者。對照組：選擇本院因其它疾病住院的非CSVD研究對象作為對照組，所有對照組患者頭顱MRI檢查未見異常。該研究獲得了本院醫學倫理委員會批準同意。

2.神經影像學采集

頭顱MRI檢查采用GE Discovery MR 750W 3.0T靜音磁共振MR儀，采用19通道頭部相控陣線圈。序列包括：T1WI、T2WI、T2WI液體衰減反轉恢復(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)、磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)。具體參數如下，橫軸面T2WI：TR 6000 ms，TE 102 ms，視野(FOV)240 mm×240 mm，層厚5 mm，層間距1 mm。橫軸面T1WI：TR 1750 ms，TE 24 ms，FOV 240 mm×240 mm，層厚5 mm，層間距1 mm。橫軸面FLAIR：TR 9000 ms，TE 120 ms，TI 2474 ms，FOV 240 mm×240 mm，層厚5 mm，層間距1 mm。橫軸面SWI：TR 39 ms，TE 24 ms，翻轉角15°，層數50，層厚3 mm，激勵次數1次，FOV 240 mm×180 mm，矩陣320×256。頭顱CT檢查采用GE Revolution 256排螺旋CT，層厚5 mm，層間距5 mm，矩陣512×512，掃描范圍從外耳孔下緣至顱頂部。

3.影像學檢查分析

影像評價開始前對診斷醫生進行規范化培訓。由2位分別有11年、13年影像診斷經驗的醫生在PACS系統顯示器上進行雙盲閱片，如評估意見不一致，引入第3位副主任醫師參與討論綜合評估協商一致。

采用Babiarz鈣化評價方法[10]，使用固定的骨窗設置(窗位800 HU，窗寬2000 HU)、層厚(5 mm)及層間距(5 mm)在PACS工作站上觀察頭顱CT平掃圖像，評價頸內動脈走行區鈣化情況。

鈣化評價標準：觀察頸內動脈海綿竇段層面，評估鈣化分級最高的血管。1級：點狀；2級：鈣化包繞血管周長<90°；3級：鈣化包繞血管周長90°～270°；4級：鈣化包繞血管周長270°～360°。

在頭顱MRI上計算CSVD總體負擔評分，評分范圍0～4分，具體標準[11]如下：①腔隙：≥1個腔隙時為1分；②腦微出血：≥1個腦微出血時為1分；③血管周圍間隙：基底節區病變Doubal半定量量表2～4級時為1分。④腦白質高信號：深部腦白質病變Fazekas 2～3級和/或腦室旁白質病變Fazekas 3級時為1分。這4個MRI征象分值相加，即為該研究對象的CSVD磁共振總體負擔評分。將實驗組分為CSVD 1分組、2分組、3分組、4分組，對照組為CSVD 0分組。

4.統計學方法

采用SPSS 21.0軟件包進行統計學分析；不符合正態分布的計量資料以中位數M(P25，P75)表示，計數資料以“頻數(百分比)”表示，Kruskal-Wallis檢驗或卡方檢驗用于比較5組的臨床資料，Kruskal-Wallis檢驗用于比較5組的IAC，以CSVD的嚴重程度(1～4分)作為因變量，進行多元有序Logistic回歸分析。以P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

共納入303例研究對象，其中男性205例(67.7%)，女性98例(32.3%)，年齡16～90歲，平均(58.01±14.77)歲。無CSVD 82人(27.1%)，其中IAC 14人(17.1%)；有CSVD 221人(72.9%)，其中IAC 207人(93.7%)，CSVD 1分57人(18.8%)，2分59人(19.5%)，3分53人(17.5%)，4分52人(17.2%)，見圖1。

CSVD 0～4分的5組臨床資料組間比較顯示，年齡、高血壓及糖尿病的發病率差異有統計學意義(P<0.05)，CSVD 4分組的患者年齡最大[68.50(62.25，74.75)歲]，高血壓發病率最高(88.5%)，CSVD 3分組的患者糖尿病發病率最高(41.6%)，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。IAC分級發生率組間比較差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

圖1 男，71 歲，CSVD總體負擔評分4分。a) T2WI序列兩側基底節區見33個血管周圍間隙； b) FLAIR序列示兩側側腦室周圍見斑片狀腦白質高信號(Fazekas 3級)及1個腔隙； c) SWI序列示兩額頂葉見多發腦微出血； d) 頭顱CT示兩側頸內動脈顱內段嚴重鈣化，IAC 4級。

表1 5組研究對象臨床資料比較

表2 5組研究對象鈣化評價結果比較 [n(%)]

根據CSVD的嚴重程度(CSVD 1～4分)作為因變量進行多元有序logistic回歸分析，在調整了糖尿病、高血壓、年齡3個混雜因素之后，最終模型顯示IAC 3～4級與CSVD嚴重程度獨立相關，年齡、高血壓也與CSVD嚴重程度相關，見表3。

表3 IAC與CSVD嚴重程度相關風險的多元有序logistic回歸分析

討 論

CSVD是指由于各種病因影響顱內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征[12]。而IAC是中老年人常見的一種血管異常征象，IAC與 CSVD各項指標的關系研究均有報道。Brutto等[13]對厄瓜多爾居民進行了研究，結果顯示頸動脈虹吸鈣化與腔隙性腦梗死之間存在獨立的關聯(OR=3.1，95%CI：1.3～7.6；P=0.013)。Chen等[8]對276例短暫性腦缺血發作或急性缺血性腦卒中患者進行研究，結果顯示，IAC的嚴重程度與腦白質高信號呈正相關(r=0.350，P=0.000)，但Tao等[5]的研究結果顯示IAC與腦白質高信號并無相關性。在鹿特丹的一項基于人群的大型研究結果顯示[7]，頸部動脈鈣化與腦微出血之間均未發現關聯。但隨后的一項涉及834例患者的韓國研究發現[14]，IAC是腦微出血的獨立危險因素(OR=3.51，95%CI：2.39～5.14；P=0.000)。Chen等[8]研究發現血管周圍間隙與IAC并無相關性，Tao等[5]研究發現，血管周圍間隙數量越多，顱內段頸內動脈鈣化程度反而越輕，IAC甚至是血管周圍間隙的保護因素。上述研究結果顯示，IAC與CSVD是否相關，仍存在一定爭議。

本研究將腔隙、腦白質高信號、腦微出血、血管周圍間隙這4個CSVD征象合并起來，來研究CSVD的總體負擔評分與鈣化的關系。CSVD總體負擔評分比只考慮1或2個單獨的征象更能反映CSVD對大腦的整體影響。目前尚無其它研究探討CSVD總體負擔評分與IAC之間的關系，因此無法直接將本研究的結果與其他研究結果進行比較。本研究結果表明，以CSVD 1～4分作為因變量建立模型，以IAC分級作為自變量，在調整了年齡、糖尿病、高血壓混雜因素之后，IAC與CSVD嚴重程度獨立相關。在CSVD患者中，IAC 3～4級的患者與沒有鈣化的患者比較，CSVD每增加1分，鈣化的概率增加5倍。盡管本研究是一項橫向研究，其相關性并不代表這兩者的因果關系，然而，根據生理病理學進行推測，IAC作為疾病的發生原因之一(危險因素)，CSVD作為結果，這樣推測更加合理。CSVD是各種原因所致腦內小血管病變所導致的一種疾病，但是，頸內動脈鈣化是比較大的動脈病變，本研究結果顯示頸動脈鈣化與CSVD存在明顯相關性，該病變是如何導致CSVD？推測與以下3點有關：①大動脈狹窄，IAC導致大動脈管腔狹窄，從而導致腦組織慢性低灌注、腦損傷。②血流動力學發生改變，血流通過動脈狹窄處其層流被破壞，在狹窄遠端形成湍流和管壁剪切力改變，引起血管內皮細胞損傷以及微血栓，造成腦內穿支動脈栓塞，形成腔隙性腦梗死。同時，血管內皮細胞損傷引起血腦屏障破壞，導致腦白質高信號發生。此外，患者體內基質金屬蛋白酶2升高，導致穿髓動脈周圍間隙擴大，形成擴大的血管周圍間隙。③動脈順應性降低，IAC導致動脈順應性降低，造成腦內小動脈灌注壓增大及傳入腦內的動脈波能量增加，從而對腦內微循環造成損傷, 導致腦白質高信號、腔隙、腦微出血。

本研究結果顯示年齡、高血壓是CSVD的危險因素。這一結果與先前報道的結果相符[15-16]。

本研究有一些局限性。首先，由于顱內動脈緊鄰顱骨，因此本研究無法采用半定量測量軟件評估IAC。其次，由于本項研究是橫向研究，因此需要進行縱向研究，以確認IAC與CSVD的因果關系。

總之，IAC與CSVD的嚴重程度有關。IAC的定量評價提供了關于CSVD評估的間接、簡單有效方法，有助于臨床借助CT篩查評估腦血管疾病的風險。