高齡輕型腦卒中患者溶栓治療后發生早期神經功能惡化的危險因素及列線圖風險預測模型▲

胡巖芳 趙 楊 李喜朋

(河北省邢臺市人民醫院神經內科，邢臺市 054001，電子郵箱：yanfanghu834@163.com)

腦卒中由動脈狹窄、阻塞引起，可造成腦細胞缺血缺氧凋亡，導致神經系統功能障礙[1-2]。隨著我國老齡化程度的加深，腦卒中的發病率也逐年升高，其致殘率、致死率極高，危害性大，對人民的生命安全和健康構成嚴重威脅[3-4]。1995年美國學者開始使用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,r-tPA)靜脈溶栓以改善腦卒中導致的并發癥狀。阿替普酶作為目前美國食品藥品監督管理局批準用于治療腦卒中的唯一溶栓藥物，其在腦卒中發生4.5 h內應用安全有效[5-7]。然而，仍有部分腦卒中患者并未能在溶栓治療中獲益，反而發生早期神經功能惡化(early neurological deterioration，END)，這不僅抵消了溶栓治療的效果，還加重了神經功能的損害。國外有研究表明，腦卒中患者靜脈溶栓后24 h內END的發生率為5%～40%[8]。因此，明確腦卒中患者溶栓治療后發生神經功能惡化的危險因素，并采取針對性的預防措施尤為重要。本研究探討老年輕度腦卒中患者溶栓治療后發生END的獨立危險因素，并建立列線圖風險預測模型，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年11月至2019年9月在我院診治的165例高齡輕度腦卒中患者作為研究對象。納入標準：(1)所選患者的腦卒中診斷均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[9]中的相關標準；(2)年齡≥60歲；(3)發病后24 h內入院治療；(4)頭顱MRI證實有病灶；(5)溶栓治療前的美國國立衛生研究院腦卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評分≤3分；(6)患者及其家屬對溶栓治療所存在的風險知情同意，愿意接受溶栓治療，并簽署知情同意書；(7)均于發病4.5 h內接受阿替普酶溶栓治療。排除標準：(1)基本資料或者病歷信息不全者；(2)近期使用過抗凝藥物者；(3)發病后4.5 h后行溶栓治療者；(4)對阿替普酶過敏的患者；(5)住院未滿3 d出院或者轉院者。本研究經邢臺市人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 病例分組和資料收集 所有患者均采用阿替普酶(勃林格殷格翰，批號：003908)0.9 mg/kg溶栓治療，最高不超過90 mg，先取10%劑量藥物1 min內靜脈推注，其余1 h內完成靜脈滴注。按照靜脈溶栓治療后24 h內是否發生END分為END組26例和無END組139例。收集所有患者的相關臨床資料，包括患者年齡、性別、吸煙史(連續或累計吸煙6個月以上)、飲酒史(每周至少飲酒5 d且持續6個月以上)，以及患高血壓、高血糖、冠心病、心肌梗死、心房顫動、心功能不全、高脂血癥、頸動脈狹窄等疾病情況，入院初次檢查的血糖水平、白細胞計數、血小板計數以及溶栓時是否存在頸動脈狹窄等。

1.3 相關診斷標準 (1)END：發病4.5 h內接受阿替普酶溶栓治療，溶栓后24 h內NIHSS評分較溶栓前增加≥4分定義為發生END[10]。(2)高血壓：未使用降壓藥，非同日3次測血壓，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；患者有高血壓病史，使用降壓藥時測量血壓低于140/90 mmHg，仍診斷為高血壓[11]。(3)冠心病：患者表現為典型心絞痛癥狀，持續數分鐘至10余分鐘，可因勞累或情緒激動誘發；結合實驗室檢查、心電圖、胸部X線、超聲及冠狀動脈CT血管成像明確診斷[12]。(4)心肌梗死：具有以下3條標準中的2條，包括缺血性胸痛病史、心電圖動態演變尤其ST-T改變、心肌酶學改變(動態演變)及血清肌鈣蛋白增高[13]。(5)心房顫動：臨床表現和心電圖表現符合《2016 年歐洲心臟學會心房顫動患者管理指南解讀》[14]中的相關診斷標準。(6)心功能不全：根據病史、體格檢查、心電圖、胸片、利鈉肽檢測和超聲心動圖明確[15]。(7)高脂血癥：LDL-C≥3.4 mmol/L或總膽固醇≥5.2 mmol/L，由醫師診斷為高脂血癥[16]。(8)頸動脈狹窄：根據超聲檢查血流動力學參數診斷，必要時結合磁共振血管造影、數字減影血管造影、經顱多普勒超聲等檢查進行診斷[17]。(9)高血糖：入院時血糖>7.8 mmol/L。

1.4 統計學分析及模型構建方法 采用SPSS 20.0軟件進行分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組設計t檢驗；計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸模型篩選獨立危險因素后，采用R 3.5.3軟件包繪制列線圖，采用RMS程序包建立列線圖預測模型；同時采用caret程序包應用Bootstrap 法進行內部驗證(重復抽樣1 000次)，采用ROCR及RMS程序包作受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析，其中RMS程序包計算的一致性指數(C-index)代表ROC曲線預測的準確度，C-index的取值范圍在0.5～1.0之間，C-index在0.50～0.70之間為準確度較低，在0.71～0.90之間為準確度中等，而C-index高于0.90則為準確度高。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者一般臨床資料的比較 兩組患者的性別以及高血壓、冠心病、心肌梗死、心房顫動、心功能不全、高脂血癥、吸煙、飲酒者比例比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，而兩組患者的年齡、頸動脈狹窄情況、溶栓時高血糖者比例、白細胞計數、血小板計數比較，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般臨床資料的比較

2.2 腦卒中溶栓治療后發生END的多因素Logistic回歸分析 以是否發生END為因變量，將上述單因素分析中具有統計學意義的年齡、高血糖、白細胞計數、頸動脈狹窄、血小板計數作為自變量，納入多因素Logistic回歸模型中進行分析(變量賦值情況見表2)。結果顯示：溶栓時合并高血糖、白細胞計數升高、頸動脈狹窄、血小板計數升高為腦卒中溶栓治療后發生END的獨立危險因素(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值情況

表3 腦卒中溶栓治療后發生END的多因素Logistic回歸分析

2.3 預測腦卒中溶栓治療后發生END的列線圖風險模型 基于高血糖、白細胞計數、頸動脈狹窄、血小板計數這4項獨立危險因素，建立預測腦卒中溶栓治療后發生END的列線圖模型(見圖1)。使用Bootstrap 內部驗證法對腦卒中溶栓治療后發生END的列線圖模型進行驗證，結果顯示，預測值與實測值基本一致，說明本研究的列線圖預測模型具有較好的預測能力(見圖2)；ROC曲線分析顯示，C-index指數高達0.857(95%CI:0.826,0.888；P=0.235)，提示本研究列線圖模型預測的準確度為中等，見圖3。

圖1 預測腦卒中溶栓治療后發生END的列線圖風險模型

圖2 列線圖模型預測腦卒中溶栓治療后發生END的驗證結果

圖3 列線圖模型預測腦卒中溶栓治療后發生END的 ROC曲線

3 討 論

腦卒中是腦局部供血供氧不足而導致神經功能缺損的疾病，溶栓治療是急性期腦卒中的主要治療方式。阿替普酶能選擇性地與纖溶蛋白結合，激活纖溶酶原，使血栓中的纖維蛋白溶解，從而恢復血供，避免神經細胞凋亡，使得機體神經功能恢復[18]。溶栓后早期神經功能的改善主要歸因于血管再通，以及可能出現的側支循環血供。但仍有部分腦卒中患者在溶栓治療后發生END，其發生及轉歸機制目前尚不完全明確[19]。

Logistic回歸模型為非線性概率型的預測模型，是研究分類觀察結果與一些協變量之間關系的多變量分析方法，常用于探討誘發疾病的高危因素[20]。列線圖能夠把復雜的回歸方程轉化為可視化圖形，讓預測模型的結果更加清晰，方便評估患者的風險[21]。本研究通過多因素Logistic回歸分析確定腦卒中患者溶栓治療后發生END的危險因素，并繪制列線圖，旨在為臨床采取適當的針對性預防治療措施提供參考。單因素分析結果顯示，年齡、溶栓時的血糖水平、白細胞計數、頸動脈狹窄情況、血小板計數5個因素與腦卒中溶栓治療后發生END密切相關(均P<0.05)；多因素Logistic回歸分析提示，頸動脈狹窄、溶栓時合并高血糖、白細胞計數升高、血小板計數升高均與腦卒中溶栓治療后發生END高度相關(均P<0.05)。基于這4項獨立危險因素，建立預測腦卒中溶栓治療后發生END的列線圖模型。經Bootstrap 內部驗證法驗證，該模型預測值與實測值基本一致，預測能力較好；ROC曲線提示C-index指數為0.857(95%CI:0.826,0.888)，表明該模型預測準確度為中等。

高血糖、白細胞計數升高、頸動脈狹窄、血小板計數升高為腦卒中溶栓治療后發生END的危險因素，這可能是因為：(1)有研究表明高血糖是促進END發生的高危因素[10,22]。長期高血糖能使血管脆性增加，血管內皮細胞更易受損，從而促使動脈粥樣硬化，血管發生不可逆的損傷。另外，高血糖還能增加血糖的無氧酵解，產生大量酸性代謝物，增加氧自由基的生成，導致腦水腫、血液循環障礙以及乳酸中毒的發生，進而加重神經功能惡化癥狀。因此，溶栓治療前后適當降低血糖對降低END的發生率有積極意義。(2)有文獻報告，白細胞計數異常增加與END的發生有關[23]，白細胞計數異常增加提示存在炎癥，白細胞在炎癥介質、趨化因子和炎癥因子的作用下聚集，阻礙腦組織血液循環，同時也對全身血液循環的恢復和再通產生負面影響，因此在腦卒中患者溶栓治療的過程中，有必要監測機體是否處于炎癥狀態。(3)頸動脈是腦組織的主要供血血管，頸動脈狹窄可導致腦組織血供不足。頸動脈狹窄主要由動脈粥樣硬化引起，60%以上的腦栓塞由頸動脈狹窄引起。劉慶模[24]研究認為，頸動脈狹窄可通過動脈栓塞形成而影響腦組織血供，促進END發生。因此，治療動脈粥樣硬化以預防頸動脈狹窄，可以有效地降低END的發生率。(4)血小板計數：血小板在血管破損處黏附聚集是動脈血栓產生的重要環節。血小板計數升高會大大增加動脈血栓的風險[25]，有學者發現血小板計數偏高可增加腦血管事件的風險，因為血小板數量增多會導致其活化概率大大增加，導致血管栓塞，進而使患者END的發生率提高[26]。因此，在腦卒中的治療過程中，適當抗凝有助于減少發生END的風險。

綜上所述，頸動脈狹窄、溶栓時合并高血糖、白細胞計數升高、血小板計數升高等因素是腦卒中老年患者溶栓治療時發生END的危險因素，采用危險因素所建立的列線圖模型預測能力較好，準確度為中等。溶栓治療時應綜合評估上述因素，以采取針對性的預防措施，降低END的發生率，從而改善腦卒中患者預后。