針對優勢慢乙肝患者聯合抗病毒治療HBsAg基線水平的探索

高倩 ，賈士杰 ，譚穎 ，范慧敏 ，關玉娟 ，譚行華

1.廣州市第八人民醫院中西醫結合肝病科，廣東廣州 510060；2.廣州市第八人民醫院肝病科，廣東廣州 510060

慢性HBV 感染目前仍是全球的重大公共衛生問題。 隨著慢乙肝臨床治療的不斷探索，治療熱點已由單種抗病毒藥物的使用集中到核苷（酸）類似物（NAs）聯合 Peg-IFN 對優勢患者的治療上[1]。 目前研究認為具備HBsAg 低水平, HBeAg 陰性及HBVDNA持續抑制的優勢患者接受NAs 序貫Peg-IFN 治療可獲得較高的臨床治愈率[2]。 文章設想可以在HBsAg＜1 000 IU/mL 區間內選擇合適的HBsAg 基線患者開始聯合抗病毒治療， 以期在48 周停藥時達到更高的臨床治愈率，從而達到縮短療程、降低治療經濟成本的目的。 該研究收集 2017 年 6 月—2020 年 3 月在廣州市第八人民醫院門診治療的38 例患者資料， 以此為出發點而展開研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集在該院就診的HBeAg 陰性的ETV 經治患者 38 例。 其中男性 28 例， 女性 10 例， 平均年齡（39.95±6.91）歲。 根據 HBsAg 定量，將患者分為 A 組HBsAg ＜100 IU/mL 、B 組 100 ≤HBsAg ≤500 IU/mL及 C 組 HBsAg＞500 IU/mL 3 組， 其中 A 組 16 例，男性 13 例，女性 3 例，平均年齡（42.81±6.37）歲；B 組11 例，男性 7 例，女性 4 例，平均（37.00±7.00）歲；C組 11 例，男性 8 例，女性 3 例，平均年齡（42.81±6.46）歲。 3 組患者的年齡、性別對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①服用ETV 時長＞12 個月；②HBVDNA＜100 IU/mL 且 HBsAg＜1 000 IU/mL； ③血清谷丙轉氨酶（ALT）＜10 ULN，TB＜2 ULN。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女； ②合并其他嗜肝細胞病毒性肝炎者；③失代償期肝硬化、肝癌患者；④有抑郁癥、糖尿病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病等干擾素使用禁忌癥的患者。 該研究經該院理論委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

全部患者使用Peg-IFN-a-2a （羅氏派羅欣）或Peg-IFN-a-2b（廈門特寶）180 μg，皮下注射，1 次/周，同時繼續服用ETV 抗病毒治療，療程48 周。

1.3 觀察指標

觀察治療 12、24、48 周時各組患者 HBsAg 定量變化情況，比較各組間HBsAg 清除率及HBsAg 血清學轉換率差異。

1.4 統計方法

采用SPSS 17.0 統計學軟件處理數據，計量資料以（）表示，組間比較采用 t 檢驗；計數資料以[n(%)]表示，組間比較采用Fisher 精確概率法。 P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組患者HBsAg 定量測定及清除率變化對比

3 組內治療前后及組間各個對應時間點比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

表 1 3 組患者基線與治療后 12、24、48 周血清 HBsAg 定量水平對比[（）,IU/mL]

表 1 3 組患者基線與治療后 12、24、48 周血清 HBsAg 定量水平對比[（）,IU/mL]

組別 基線 12 周 24 周 48 周A 組(n=16)B 組(n=11)C 組(n=11)42.33±37.05 254.02±130.46 795.66±253.37 9.76±21.79 88.29±154.33 480.70±378.14 4.34±16.85 35.12±103.91 221.62±262.91 2.28±7.87 20.92±61.10 166.25±223.79

在治療48 周時，38 例患者的HBsAg 總清除率為50.0%。 3 組患者HBsAg 清除例數采用兩兩對比，僅A、C 兩組患者在第24、48 周時對比，差異有統計學意義 （P＜0.05）， 余組間對比， 差異無統計學意義 （P＞0.05）。 見表 2。

表2 3 組患者48 周內HBsAg 清除例數對比[n(%)]

2.2 3 組患者HBsAg 血清學轉換率變化對比

C 組患者在治療24 周時有3 組患者出現HBsAb陽性，但在48 周時全部再次轉陰。故在進行統計時僅對A、B 組患者進行比較，結果顯示兩組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表 3。

表3 48 周內發生HBsAg 血清學轉換患者例數變化[n(%)]

3 討論

慢乙肝的臨床治愈是指完成療程后可達到血清HBsAg 轉陰和 HBV-DNA 持續檢測不到，HBeAg 陰轉，伴或不伴有HBsAg 血清學轉換，肝內殘留cccDNA 可持續存在，但炎癥及組織學病理改善的狀態，是目前慢乙肝各項指南推薦的理想治療目標[6]。 HBsAg水平可反映慢乙肝患者肝臟內cccDNA 活性及病毒感染肝細胞的清除程度[7]。 雖有多項研究顯示[8-9]NAs換用Peg-IFN 的方案較加用更能促進HBsAg 的下降，提高臨床治愈率，但部分患者在此期間可能會發生病毒學突破， 而聯合治療的方案則可避免這種風險。

聯合治療研究結果顯示，3 組患者的HBsAg 定量在12、24、48 周較基線均有顯著下降（P＜0.001）。 由此可見， 依據≤100 IU/mL、B 組 100～500 IU/mL、C 組＞500 I/mL 的HBsAg 定量分組存在差異， 經過聯合抗病毒治療后各組HBsAg 定量均有較理想的下降。 在治療 48 周后，HBsAg 陰轉患者例數 A 組多于B 組，B組多于C 組；發生HBsAg 血清學轉換的患者在48 周時 A、B 組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。 因此，A、B 組患者除在HBsAg 定量下降程度上有差異外，在HBsAg 清除率及血清學轉換率上均未顯示差異，C組雖HBsAg 清除率較B 組無差異， 但血清學轉換率上存在不確定性,療效尚不及B 組。

有研究認為HBsAg 基線越低的優勢患者聯合抗病毒療效越好[10]，但由以上研究分析得出，基線HB-sAg≤100 IU/mL 與 100～500 IU/mL 的患者在 HBsAg清除率及血清學轉換率上并未顯示明顯差異，進行恩替卡韋聯合Peg-IFN-a 抗病毒治療， 在治療48 周時即可獲得較高的HBsAg 轉陰率及血清學轉換率。Chan 等[10]研究核苷經治且發生HBeAg 血清學轉換的患者， 續貫 Peg-IFNa-2a 治療 72 周發現 10 例 HB-sAg＜500 IU/mL 的患者有 5 例 (50%) 發生 HBsAg 清除， 其研究指出基線HBsAg＜500 IU/mL 可作為預測HBsAg 陰轉的最佳指標， 與該研究觀點中38 例治療48 周的HBsAg 總清除率為50.0%一致。

綜上所述，在臨床中選擇HBsAg 基線≤500 IU/mL的患者進行聯合抗病毒治療，可提高慢乙肝患者48周臨床治愈率，縮短療程、減少患者經濟負擔。