衰老的秘密

袁越

人體內最長壽的細胞是什么？答案是腦神經細胞。

就在幾年前，科學界普遍認為成年人的大腦不具備細胞更新能力。后續研究雖然推翻了這一觀點，但新生成的腦細胞數量極其有限。絕大部分腦細胞自“成年”后便不再更新，而是會一直工作下去，直到“主人”去世為止。

腦細胞的長壽與大腦的獨特功能有關，因為一個人的生活記憶是通過相互連接的腦神經網絡來儲存的。一旦連接斷開，記憶隨即消失。如果腦細胞經常更新，那這個人也許可以活很久，但他的自我意識將隨著神經連接的中斷而被徹底抹去，逐漸變成另一個人。恐怕沒人想要這樣的長壽吧？

但是， 細胞壽命太長也有問題， 會導致D N A 復制差錯很難被糾正。眾所周知， D N A 是最重要的遺傳物質，DNA序列決定了細胞到底會長成什么樣。DNA在復制時很容易出錯，這就是基因突變的主要來源。此時最好的解決辦法，就是讓帶有這個突變的細胞死掉，再生成一個新的細胞填補空缺。事實上， 人體絕大部分組織都是通過細胞更新的方式來維持健康的。比如，皮膚細胞每星期都要全部更新一次，組成人體消化道的細胞每個月也會全部更換一遍，以此來避免基因突變造成的壞影響。癌細胞之所以有害，就是因為癌細胞只顧自己長壽，拒絕被替換，最終的結果就是“主人”被殺死了。

一個人在發育期間， 其大腦神經干細胞會瘋狂分裂，最終形成大約800億個腦細胞。這些腦神經細胞一旦成熟就不再更新，細胞分裂期間出現的DNA復制差錯也都被固定下來，不再有修改的機會。其結果就是同一個人的不同腦細胞內含有的基因各不相同，科學家稱之為“體細胞突變嵌合”（Somatic Mosaicism）現象。

這個現象可以很好地解釋為什么神經系統疾病的遺傳機理很難研究，因為很多神經性疾病的致病基因只存在于少數腦細胞中，研究起來太困難了。比如自閉癥、抑郁癥和阿爾茨海默病這些常見的神經系統疾病，已經發現過大量致病基因，但哪怕是最常見的致病基因，也只占發病總數的百分之幾而已，因為這些致病基因很可能是在腦組織發育期間突變出來的，在人體其他細胞中找不到，研究難度太大。

即使在神經發育期間沒有出現壞的基因突變，腦神經細胞壽命過長也是有問題的，那就是無法保證DNA完好無損。要知道，每個DNA分子都是長鏈大分子，中間經常會發生斷裂，需要不斷地進行修補。一旦斷裂的次數太多，修補能力又跟不上，細胞功能就會受到影響。

那么， 因故無法隨時更新的腦細胞是用什么辦法來修補DNA損傷的呢？這就是美國索爾克研究所（SalkI n s t i t u t e ） 所長拉斯提· 佳格（Rusty Gage）博士正在研究的課題。

通常情況下，研究DNA損傷的科學家都會把注意力集中在損傷本身。他們會找出損傷的位置， 再去分析這些損傷到底產生了哪些影響。佳格博士另辟蹊徑，決定研究一下DNA的修復過程。在他看來， 損傷就是因為修復不及時造成的， 如果搞清了D N A 修復的細節， 就能從另一個側面知道DNA損傷意味著什么。

研究人員先用誘導因子將人類胚胎干細胞轉化為神經細胞， 然后在細胞培養液中加入一種經過特殊標記的人造核苷。核苷是核苷酸的前體， 可以將其看成是DNA損傷修復過程中用于替換的零配件。經過一段時間的細胞培養之后，研究人員將神經細胞中的DNA提取出來進行分析，看看那些加了標記的人造核苷究竟是如何分布的，這樣就可以知道DNA修復發生在什么位置。

分析結果讓人大吃一驚。這些標記物并不是均勻分布的，而是集中在大約6.5萬個熱點位置，合起來只占人類基因組的2%。這個結果說明DNA修復機制并不是一視同仁的，而是把精力都集中在了一些重要的基因位點上。

進一步的分析表明，這些基因位點所代表的，有很多都是與編碼和神經退行性疾病有關的蛋白質。因此阿爾茨海默病和帕金森氏癥等老年人常見疾病，很可能就是腦神經細胞內的DNA修復功能變弱的結果。

更有意思的是，當研究人員在培養液中加入一些能夠導致基因突變的化學試劑時，熱點附近的DNA往往要比其他區域更加穩定，更不容易受突變試劑的影響。這就進一步說明這些熱點是被重點保護的基因片段，其功能非常重要。

這其中的一批最穩定的熱點和DNA甲基化（Methylation）有關。甲基是DNA分子上的一種修飾物，能夠決定哪些基因應該被激活，哪些基因應該關閉。DNA甲基化模式是衡量細胞年齡的最重要的指標， 此前已有很多科學家證明，通過分析腦細胞DNA甲基化模式，就可以相當準確地判斷一個人的腦組織已經衰老到了何種程度。

佳格博士將研究結果寫成論文， 發表在2021年4月2日出版的《科學》（Science）雜志上。這篇論文引起了廣泛關注，因為這個發現為制藥廠提供了一個全新的思路。如果我們想辦法激活神經細胞的DNA修復系統，也許就可以延緩神經退行性疾病的發展，甚至有可能延緩衰老。