2021國際血脂專家組意見書：急性冠脈綜合征后降脂治療的最佳應用*
——解讀

韓麗珠，尹琪楠，邊原，黃雪飛，雷洋，童榮生

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院/電子科技大學附屬醫院藥學部·個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072)

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)導致心肌缺血，是歐洲和世界范圍內發病率和死亡率高的重要因素[1]。2017年，在歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)54個成員國中，估計有3490萬人患有缺血性心臟病(ischaemic heart disease，IHD)[2]，歐洲經皮心血管干預協會(European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions，EAPCI)報告稱，每年每百萬人接受經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous cardiovascular interventions，PCI)手術的中位數為2478例[3]。多項證據表明，一個人終身暴露于高低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)決定了其患ASCVD的風險，故降脂治療(lipid-lowering therapy，LLT)可以很大程度上降低該疾病負擔[4]。然而他汀類藥物治療的依從性差是很常見的，這導致治療目標的達標率差，并且與較差的預后相關。目前，除了他汀類藥物和依折麥布，前蛋白轉化酶枯草溶菌素/kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors，PCSK9)抑制劑為降低ASCVD的風險提供了新的機會。

2019年ESC/歐洲動脈粥樣硬化協會(European Atherosclerosis Society，EAS)血脂異常管理指南(下稱ESC/EAS指南)[5]在許多地方更多的是學術性而不是臨床性，在許多國家，無法達到極高風險的患者LDL-C<1.4 mmol·L-1、超高風險患者LDL-C<1.0 mmol·L-1的目標，不是由于缺乏認識或不遵從指南，而只是因為缺乏有效的LLT。并且，指南對于“超高風險”人群并未詳細闡明，而急性冠狀綜合征(acute coronary syndromes，ACS)后患者被歸類為“極高風險”組，但實際上ACS患者與該組其他人群并不相同，合并危險因素時其ASCVD事件風險更高。故2021年2月，國際血脂專家組(International Lipid Expert Panel，ILEP)發布了ACS后降脂治療的最佳應用意見書[6]，對ACS患者血脂管理現有指南進行了補充，對于LLT不達標的人群提出了切實的解決方案，定義了ACS后的“超高風險”人群，并制定了這類患者降脂治療的具體措施。

1 ESC/EAS血脂異常管理指南存在的不足

ESC/EAS指南涵蓋了LLT在ACS中的應用，涉及一系列一級和二級預防方案。該指南基于合理的降低LDL-C的原則：越早越好、越低越好、越長越好，強烈推薦心臟康復計劃，并強調早期獲得他汀類藥物治療的重要性和益處。ESC/EAS指南建議，如果沒有達到治療目標，應加強他汀類藥物治療，并加用依折麥布(Ⅱa類)。此外，如果使用最大耐受劑量的他汀和依折麥布4～6周后，LDL-C目標仍未達到，建議加用PCSK9抑制劑(Ⅰ類)。ESC/EAS指南還首次提出對ACS住院患者使用PCSK9抑制劑(Ⅱa類)。

然而，意見書認為這種在LDL-C未達標后再遞增藥物的方式并不可取，因為目前的治療可以實現的降脂比例是可預測的，并且在許多LDL-C基線非常高的患者中，單藥治療幾乎不可能使患者達到治療目標。這種方式會導致達標延遲，讓患者不必要地長時間暴露于高LDC-C。此外，指南將所有ASCVD患者視為“極高風險”，沒有考慮到ASCVD患者群體中的差異性。ASCVD患者：既往ACS(心肌梗死或不穩定型心絞痛)、穩定型心絞痛、冠狀動脈血運重建[PCI、冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)和其他動脈血運重建程序]、腦卒中和短暫性腦缺血發作以及外周動脈疾病。

2 歐洲ACS后LLT現狀

出院后的強化降脂治療常常是導致LDL-C的達標率很低的一個問題。最新數據表明，僅18%的患者LDL-C水平達到了1.4 mmol·L-1。在大多數情況下，只有他汀類藥物、依折麥布和PCSK9抑制劑的聯合治療才能使大多數心血管風險極高和超高的患者達到目標。未能強化他汀治療的原因有很多，其中許多都屬于“治療惰性”的范疇。一些國家報道全科醫生無證據的定期減少他汀類藥物的劑量或建議每年的“他汀假期”。他汀類藥物可能有“杜魯塞博效應”，即預期的不良反應(特別是肌肉疼痛)而不是藥物的藥理作用使患者感受到不良反應。鑒于此，一些初級保健醫生(但也有心臟病專家和其他專家)開具小劑量的他汀類藥物，認為這會減少不良反應，避免出現不良反應而停止治療。在多藥聯用時，患者和醫生經常優先使用其他治療心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的藥物，而不是他汀類藥物。此外，在老年病患者中還觀察到他汀類藥物“停藥”現象。在血管介入治療之前、期間或之后是否曾用他汀類藥物負荷劑量，根據ESC/EAS指南，建議行PCI和CABG之前使用大劑量的他汀類藥物預處理，并且在急性心血管事件和血管介入治療期間應避免停用他汀類藥物。

3 意見書的降脂措施和建議

意見書對ACS最佳LLT制定了主要的治療路徑，并為少數特定的臨床情況提供了特殊路徑。這些路徑是基于降低LDL-C的原則：“越早越好，越低越好，越久越好”，在ESC/EAS指南的基礎上，對于那些復發風險最大的患者更加強調減少降脂的延遲。

ACS后最佳LLT的主要路徑可分為3個部分(圖1)：診斷和分層、目標驅動LLT、支持和隨訪。

在診斷和分層階段，確定特殊路徑的患者群體。這些患者包括家族性高膽固醇血癥(雜合子或純合子)或ASCVD超高風險(圖2)，他汀類藥物不耐受(圖3)，以及接受至少8周的高強度他汀類藥物和依折麥布聯合治療但LDL-C>3.0 mmol·L-1的患者(圖4)。

所有其他患者都可以通過三階段目標驅動的方法進行LLT。對于曾使用他汀類藥物治療的LDL<2.5 mmol·L-1的患者，必須給予最大耐受量他汀類藥物治療。對于未使用他汀類藥物的LDL-C<3.0 mmol·L-1的患者，應給予大劑量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀治療。目標都是將LDL-C降低50%(目標<1.4 mmol·L-1)。對于使用他汀類藥物治療的LDL-C為2.5～7.5 mmol·L-1的患者或未使用他汀類藥物的LDL-C為3～7.5 mmol·L-1的患者，應給予最大耐受劑量的他汀類藥物聯合依折麥布治療，以使LDL-C降低50%～80%(目標<1.4 mmol·L-1)。對于入院時LDL-C>7.5 mmol·L-1的患者，LDL-C需要降低80%以上，以達到<1.4 mmol·L-1的目標，可以采用三聯療法(他汀類藥物+依折麥布+PSCK9抑制劑)。所有患者應在4～6周后隨訪，必要時(或尚未加強)應加強治療以達到目標。LDL-C達到目標(<1.4 mmol·L-1)可以減少隨訪。以上治療仍無效的情況下，患者應被轉診到血脂管理專家。

圖1 急性冠脈綜合征后最佳降脂治療的總體路徑

3.1特殊路徑 但確定診斷和分層階段需要護理的患者群體，按照以下方案進行。

3.1.1超高心血管風險 ESC/EAS指南將所有ASCVD患者列入“極高風險”類別，關于超高風險患者的定義是不完整的。根據ILEP最近的聲明[7]，以及波蘭實驗室診斷學會(Polish Society of Laboratory Diagnostics，PSLD)和波蘭脂質協會(Polish Lipid Association，POLA)的聯合建議[8]，提出了以下“超高風險”的定義(基于PCSK9抑制劑試驗的大量數據)。

圖2 特殊路徑：超高心血管風險人群

圖3 特殊路徑：客觀確認完全他汀類藥物不耐受的患者

符合以下任何一項標準的患者(盡管強化/最大耐受劑量的他汀類藥物和依折麥布治療后LDL-C仍未達標)應被認為是“超高風險”：①心肌梗死復發+近2年的既往血管事件；②ACS+多支病變；③ACS+多血管疾??；④ACS+家族性高膽固醇血癥；⑤ACS+糖尿病+至少一個額外的風險因素[包括超敏C反應蛋白≥3 mg·L-1和(或)慢性腎病eGFR<60 mL·min-1·1.73(m2)-1和(或)脂蛋白(a)>50 mg·dL-1]。

圖4 特殊路徑：高強度他汀類藥物聯合依折麥布治療不達標的患者

超高風險人群要求較低的LDL-C目標(<1 mmol·L-1)。為了最大限度地減少其降脂達標延遲，并考慮到實現較低目標的潛在困難，最初即應雙聯治療，使用最大耐受劑量的他汀類藥物和依折麥布，隨訪時若未達標可使用PCSK9抑制劑(圖2)。

我國《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》[9]也對“超高風險”進行定義：中國超高危ASCVD患者的風險分層采用嚴重事件+高風險因素模式，定義為：發生過≥2次嚴重的ASCVD事件或發生過1次嚴重的ASCVD事件合并≥2個高風險因素的患者為超高危ASCVD患者(表1)。其降脂目標建議見表2。

表1 嚴重ASCVD事件和高風險因素的定義

另外在我國《急性冠狀動脈綜合征患者血脂管理臨床路徑專家共識》中[10]，雖未對超高風險人群進行定義，但對“ACS合并高風險因素患者”制定了血脂管理路徑，其降脂目標也建議LDL-C<1.4 mmol·L-1，且較基線水平降幅≥50%。并且指出，當LDL-C水平≤ 0.4 mmol·L-1，應根據各種藥物對 LDL-C 水平的降低幅度來考慮停藥順序。即高風險因素包括：復發的動脈粥樣硬化性心血管事件；冠狀動脈多支血管病變；糖尿病；心、腦或外周多血管床動脈粥樣硬化性心血管??；LDL-C≥4.9 mmol·L-1。

表2 超高危ASCVD患者血脂的干預靶標

3.1.2他汀類藥物不耐受 客觀確認他汀類藥物不耐受的患者(通常僅3%～5%他汀類藥物治療的患者)，應立即使用非他汀類藥物進行LLT(圖3)。在部分他汀不耐受的情況下，主要路徑(圖1)允許最大耐受劑量的他汀類藥物和額外的LLTs進行聯合治療，這時應考慮早期啟動額外的LLTs與小劑量的他汀聯合，而不是緩慢地上調他汀類藥物劑量來延遲目標的實現。這種方法會降低LDL-C就診變異性，顯著增加CVD事件的復發。

3.1.3高強度他汀類藥物聯合依折麥布治療不達標 根據ESC/EAS指南的Ⅱa類建議，ACS患者入院前服用最大耐受劑量的他汀類藥物和依折麥布，但仍未達到LDL-C目標水平，應考慮在住院期間開始PCSK9抑制劑治療(圖4)。

3.2支持和隨訪 應特別注意二級和初級保健之間的溝通，最大限度地堅持治療路徑，進行LLT的隨訪和升級。所有患者都應使用標準化的出院告知書，特別重要的是包括個人的LDL-C目標，以及關于如果治療未達標應該如何及何時升級治療的具體說明。此外，告知書應說明定期監測的過程(包括遠程監測、電子探訪、電子咨詢、電子處方、電子轉診)，見表3。

ILEP意見書提出降脂治療可以降低ASCVD及隨之的ACS的疾病負擔，并且根據ESC/EAS指南基于合理的降低LDL-C“越早越好，越低越好，越久越好”的原則，制定了ACS患者最佳降脂治療的治療路徑。意見書定義了ACS后的“超高風險”人群，并為該人群制定了特殊治療路徑，結合我國最新的兩項專家共識，臨床可根據具體情況予以參考；對于“他汀類藥物不耐受”以及“高強度他汀類藥物聯合依折麥布治療不達標”的患者，也專門制定了特殊路徑以供臨床參考。意見書強調應盡可能地堅持治療路徑，進行降脂治療的隨訪和升級，對于改善患者依從性，盡快達到并維持降脂目標，最大限度降低心血管風險至關重要。

表3 ACS患者出院告知書建議