硒酵母片治療甲狀腺功能正常的橋本甲狀腺炎的真實世界研究

韓夏，劉喆隆

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院內分泌科，武漢 430030)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)，又稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis)，是自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis，AIT)的一種類型，1912年由日本學者Hashimoto(橋本)首次報道，主要表現為甲狀腺自身免疫抗體滴度升高[甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroid globulin antibody，TgAb)]，甲狀腺淋巴細胞浸潤，伴或不伴甲狀腺功能減退，近年來其發病率呈上升趨勢[1]。硒是一種微量營養素，廣泛存在于甲狀腺組織中。硒在抗氧化、維持甲狀腺免疫系統平衡以及甲狀腺激素的產生中有重要的作用[2]。但目前硒用于臨床上HT治療尚有爭議，筆者尚未見硒酵母片治療HT的真實臨床研究數據。本研究在使用硒酵母片的甲功正常的HT臨床患者中進行了真實世界研究(real world study，RWS)，觀察硒酵母片治療6個月患者的甲狀腺抗體(TPOAb、TgAb)及甲狀腺功能[促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)]的變化，分析硒酵母片治療對HT的影響，旨在為HT的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象及入選標準 研究納入2017年1月—2019年12月在華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院內分泌科門診診治的HT患者。納入標準：①年齡≥14歲，性別不限；②符合第九版《內科學》中橋本甲狀腺炎的診斷標準[3]，甲狀腺彌漫性腫大，血TPOAb升高(TPOAb>34 U·mL-1)和血TgAb升高(TgAb>115 U·mL-1)；③血清TSH、FT3、FT4水平正常。排除標準：①甲狀腺腫瘤患者；②行甲狀腺手術或I131治療者；③合并其他自身免疫性疾病者；④6個月內使用過硒制劑或糖皮質激素等免疫調節藥物者。

1.2研究設計與資料收集 本研究為回顧性研究。納入的受試者均為門診診治的HT患者，按照治療及復診需求，患者在初次診治后的3個月±1周及6個月±1周的時間返院復診。故筆者對患者進行6個月隨訪，收集患者治療起始、治療3個月時和治療6個月時的TPOAb、TgAb濃度，以及治療前后的TSH、FT3、FT4水平，觀察上述指標的變化情況。硒酵母片(商品名：西維爾，牡丹江靈泰藥業股份有限公司，批準文號H10940161，規格每片50 μg)用法為口服，用量有100，200，300和400 μg·d-1。甲狀腺抗體(TPOAb、TgAb)和甲狀腺功能 (FT3、FT4、TSH ) 檢測均采用電化學發光法(試劑盒生產企業：羅氏診斷公司)。

2 結果

2.1研究人群的一般資料 本研究共納入187例患者，其中女158例(84.5%)，男29例(15.5%)；患者平均年齡(34.9±9.1)歲；病程中位數12個月，四分位間距為(8，20)。患者中硒酵母片用藥劑量共4種：100，200，300和400 μg·d-1，相應的用藥人數為：6例(3.2%)、145例(77.5%)、9例(4.8%)和27例(14.4%)，因此本研究中大部分患者使用200 μg·d-1硒酵母治療方案。所有患者均未接受硒酵母片以外的抗氧化藥物或免疫調節藥物等對TPOAb和TgAb水平有影響的治療。

2.2治療前后TPOAb、TgAb、TSH、FT3、FT4水平比較

2.2.1治療前后的TPOAb、TgAb、TSH、FT3、FT4水平 經硒酵母片治療后，TPOAb和TgAb濃度在3個月和6個月時顯著下降(P<0.05)，見表1。TSH、FT3、FT4水平治療6個月后未見明顯變化(P>0.05)，見表2。

表1 治療前后甲狀腺抗體濃度比較

2.2.2治療后甲狀腺抗體水平的下降幅度 治療6個月TPOAb和TgAb的下降幅度顯著高于治療3個月時(P<0.05)。治療3個月TPOAb和TgAb的下降幅度與治療第3個月至第6個月之間的抗體下降幅度無明顯差異(P>0.05)。治療3個月和6個月TPOAb下降的幅度均顯著高于TgAb的下降幅度(P<0.05)，見表3。

表2 治療前后甲狀腺功能比較

表3 治療后甲狀腺抗體水平下降幅度的比較

2.3抗體下降組與未下降組各因素的比較 硒酵母片治療6個月后TPOAb下降組和非下降組在年齡、性別、病程、硒酵母片日用劑量以及基線TPOAb濃度方面均未見明顯差異(P>0.05)。治療6個月后TgAb下降組和非下降組在病程和硒酵母片日用劑量上亦未見顯著差異(P>0.05)；但TgAb下降組的平均年齡及女性占比均顯著低于TgAb未下降組(P<0.05)，TgAb下降組的男性占比及基線TgAb濃度均值顯著高于TgAb未下降組(P<0.05)，見表4。

2.4影響因素分析 不同硒用量組間甲狀腺抗體的變化未見明顯差異(P>0.05)。去除年齡、性別、病程以及抗體基線值等混雜因素的影響后，硒用量對甲狀腺抗體的變化仍并未見顯著影響(P>0.05)。TPOAb基線值與其治療6個月下降幅度(r=0.175，P<0.05)呈顯著正相關；TgAb基線值與其治療6個月下降幅度之間未見明顯相關性(P>0.05)。年齡、病程與兩種抗體的基線值及治療6個月的下降幅度之間均未見顯著關聯(P>0.05)。性別僅對治療6個月TgAb的下降幅度有顯著影響(P<0.05)，而且男性患者TgAb下降幅度較女性患者更大[男性vs.女性，36.61(20.5，51.7) %vs.21.39(2.7，33.83)%，Z=-3.288，P=0.001]。

表4 抗體下降組與未下降組各因素的比較

3 討論

HT是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroiditis disease，AITD)，是世界上碘充足地區甲狀腺功能減退的主要原因，好發年齡為30～50歲，女性多見，目前認為免疫功能紊亂是HT的重要發病機制，病程后期多出現甲狀腺功能減退[1，4]，大多數HT患者在病程后期需要長期替代性使用左旋甲狀腺素(LT4)，且不斷調整劑量以維持正常甲狀腺功能，嚴重影響患者的身心健康和生活質量。如何保護甲狀腺免于自身免疫破壞、延緩甚至阻止甲狀腺功能減退是目前HT治療的研究熱點，然而臨床尚無公認有效的治療方案。

硒是人體必不可少的微量營養素，在甲狀腺細胞代謝方面，硒可能與抗氧化功能、氧化還原和激素代謝(T4轉化為T3)有關，甲狀腺是人體中單位組織中硒含量最高的器官，在多種與甲狀腺功能和甲狀腺激素穩態有關的硒蛋白中，硒元素具有實質性的結構和功能作用，硒缺乏可能與T細胞和B細胞介導的免疫損傷有關，會加重HT的炎癥和免疫反應[2]。有幾項關于HT患者補硒治療的臨床研究發現，補充硒可以有效降低血清中TPOAb和TgAb水平，改善自身炎癥和免疫反應[5-6]。但這些研究的樣本量較小，通常僅數十例。而且對研究人群進行了嚴格的篩選，并予以特定的診療措施，雖能顯著降低研究的偏倚，但不能完全真實反映臨床情況。

RWS是在真實臨床、社區或家庭環境下，收集患者的真實診療數據，從而評價治療措施對患者健康真實影響的研究，因此基于臨床外部的真實性較好，可以為隨機對照研究結果提供有力的補充[7]。本研究的受試者均來自真實臨床環境，與隨機對照臨床研究比較，入排標準較為寬松，研究資料均為真實的診療資料，且隨訪過程中未予以任何干預，旨在觀察真實世界中硒治療對甲功正常的HT患者的影響，是對硒治療HT的前瞻性隨機臨床研究的有益補充。

本研究中，使用硒酵母片治療后患者的甲狀腺自身抗體TPOAb和TgAb水平均顯著降低，有多項研究[8-10]顯示，甲功正常的HT患者僅用安慰藥治療時，在隨訪 12個月后TPOAb、TgAb水平無下降，未觀察到抗體水平的下降與時間因素之間的自然關聯，故而本研究中TPOAb和TgAb下降應是由硒酵母片所致，這和既往隨機對照研究的結果類似。

TPOAb降低幅度較TgAb更大，提示硒酵母片的治療對TPOAb水平的降低作用更顯著。研究中還發現治療的前3個月與后3個月硒對抗體的降低效果基本相同，表示短期補硒治療即可見抗體降低。然而一項關于短期補充硒對HT自然病程影響的研究中，補硒治療6個月后治療組和對照組的抗體濃度并無顯著差異，且有研究認為補硒治療需持續12個月甚至更長時間的治療才可見顯著的抗體降低[11]，這可能與受試者血硒水平不同有關。本研究根據治療后抗體是否下降分為下降組和非下降組，各項因素比較發現，經硒酵母片治療后，年齡較小者、男性、TgAb基線水平較高者更可能出現TgAb水平下降，且男性TgAb下降幅度較女性更大，這與本病的流行病學特征相似，說明中老年人和女性不僅HT發病率較高，而且短期硒治療療效較其他人群更弱。考慮到人群中硒酵母片的用量不同，筆者研究了硒酵母片的用量對兩種抗體的下降幅度的影響，然而并未發現顯著影響，這可能和本研究中大部分患者硒酵母用量為200 μg·d-1，而其他劑量組樣本量較少有關。此外，有研究認為血硒基礎水平可能對補硒治療效果也有影響[2]，而本研究的局限在于并未測量血硒水平。研究中治療前后受試者甲狀腺功能并未見顯著變化，可能與本研究中的研究人群均為甲狀腺功能正常的人群有關，提示短期的硒治療可能對甲狀腺功能沒有顯著影響[9，12]。

2016年一項關于補硒降低慢性自身免疫性甲狀腺炎的甲狀腺抗體水平的薈萃分析結果亦表明補硒可以降低甲狀腺自身抗體[13]，然而目前2018年歐洲甲狀腺協會卻認為尚缺乏足夠證據證明補硒在慢性自身免疫性甲狀腺炎中運用的有效性，近期對歐洲HT患者使用補硒治療的調查發現人們對該治療存在分歧[14]，這可能因為不同地區，碘攝入和硒攝入均存在差異，人群中的血硒水平不同，因而對補硒的治療反應不一。

綜上，本研究在真實的臨床環境下，提示硒酵母片治療可能對HT患者的甲狀腺抗體水平的降低作用及對甲狀腺的免疫調節作用，這印證了既往的隨機臨床研究結果，為硒酵母片在HT患者的臨床運用中提供了真實世界證據。本研究隨訪時間較短，因此今后需要包括血硒水平測量的、更長時間、更大樣本量的研究進一步驗證硒酵母片治療HT的長期療效。