抗結核藥物引起藥物超敏反應綜合征病例分析*

蔣曉磊，朱玉蓮，李靖，錢夢茹，崔小嬌，董麗娥，楊勇，

(1.甘肅省中醫(yī)院藥學部，蘭州 730050；2.四川省資陽市人民醫(yī)院藥學部，資陽 641300；3.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院藥學部·電子科技大學藥學院，成都 610072；4.西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥學部，成都 610072)

藥物超敏反應綜合征(drug induced hyper-sensitivity syndrome，DIHS)又稱伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)，是一種少見且致命的藥物不良反應，其特征是潛伏期較長，伴皮疹、血液系統(tǒng)異常和內臟損害[1]。本病的確切發(fā)病率不詳，致死率可達10%[1-2]。DIHS臨床表現(xiàn)復雜多樣，與某些疾病和普通藥疹難以鑒別[2-4]，容易誤診誤治。抗結核藥物所致DIHS臨床比較少見[5]，其相關病例的診治經驗具有重要參考價值。本文對該病例診治過程中致誤診誤治的病情特點進行詳細分析，并提出具有診斷價值但未引起重視的一些病理表現(xiàn)，旨在為本病的診治提供參考，降低患者死亡率，促進結核病的控制。

1 病例簡介

患者，女，28歲，既往體健，無家族遺傳病史，父母體健。本次入院2個月前無明顯誘因出現(xiàn)咯血2次(少量鮮紅色血凝塊)，于外院就診，給予鹽酸左氧氟沙星注射液治療，輔查γ-干擾素陽性。2020年4月19日轉至傳染病醫(yī)院就診，予異煙肼片( 0.3 g，po，qd)、利福平膠囊(0.45 g，po，qd)、鹽酸乙胺丁醇片(0.75 g，po，qd)、吡嗪酰胺片(0.75 g，po，qd)診斷性抗結核治療(此次就診輔查肝功能正常)。1周后于傳染病醫(yī)院復查肝功能異常，停用所有藥物20余天?；颊吒喂δ芑謴秃螅{整給藥方案予異煙肼片(0.3 g，po，qd)、利福噴丁膠囊(0.45 g，po，biw)、鹽酸乙胺丁醇片(0.75 g，po，qd)、注射用鏈霉素(0.75 g，im，qd)治療，期間未出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹等不適。使用該治療方案3周左右患者自訴于注射鏈霉素2 h后出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱(一般13：00～14：00出現(xiàn)發(fā)熱)，最高體溫39.5 ℃，持續(xù)至22：00～24：00自行緩解?；颊咭虬l(fā)熱3 d于外院就診。輔助檢查：白細胞計數(shù)(WBC)：3.0×109·L-1，中性粒細胞計數(shù)(NEUT)：2.27×109·L-1，淋巴細胞計數(shù)(LYMPH)：0.27×109·L-1，C反應蛋白(CRP)：10 mg·L-1，給予連花清瘟膠囊、地榆升白片治療，1 d后患者全身出現(xiàn)皮疹，仍有發(fā)熱。輔助檢查：WBC 2.87×109·L-1，NEUT 2.24×109·L-1，LYMPH 0.2×109·L-1。隨即停用連花清溫膠囊、地榆升白片，改用利可君片?；颊咦允鋈杂邪l(fā)熱、皮疹，最高溫度約39.0 ℃。外院治療期間一直未停用抗結核藥物。為求進一步診療，2020年6月10日收入四川省人民醫(yī)院呼吸與危重癥科。

患者此次入院體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏88次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓99/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高157 cm，體質量45 kg，BMI18.25 kg·(m2)-1。神志清楚，體檢配合，口唇無發(fā)紺，扁桃體無腫大。雙肺呼吸音清，未聞及濕啰音、胸膜摩擦音，心率88次·min-1，心律齊，未聞及雜音，雙下肢無水腫，全身未見皮疹。

輔助檢查WBC 1.690×109·L-1，NEUT 2.24×109·L-1，LYMPH 0.299×109·L-1，嗜酸粒細胞數(shù)(EO)0.064×109·L-1，CRP36.72 mg·L-1，估算腎小球率過濾(eGFR)127.13 mL·min-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)82 U·L-1，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)112 U·L-1，堿性磷酸酶(ALP)188 U·L-1，總膽紅素(T-BiL)21.4 μmol·L-1，直接膽紅素(D-BiL)14.9 μmol·L-1，間接膽紅素(I-BiL)6.5 μmol·L-1，降鈣素原(PCT)2.04 ng·mL-1。

入院診斷：發(fā)熱待查；原發(fā)性肺結核；藥物性肝損傷。

入院用藥方案：利福噴丁膠囊(四川明欣藥業(yè)有限責任公司；批號：19120342)0.45 g，po，biw；異煙肼片(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司；批號：81D06011)0.3 g，po，qd；鹽酸乙胺丁醇膠囊(沈陽紅旗制藥；批號：1910031)0.75 g，po，qd；注射用硫酸鏈霉素(山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司；批號：3061190901)0.75 g，im，qd；復方二氯醋酸二異丙胺注射液80 mg，靜脈滴注，qd(以上藥物醫(yī)囑執(zhí)行時間15：47)。約19：00患者全身出現(xiàn)散在麻疹樣皮疹并伴有瘙癢，體溫升高至39.5 ℃，醫(yī)生考慮鏈霉素過敏可能性大，立即停用鏈霉素，加用二線抗結核藥物鹽酸左氧氟沙星注射液(揚子江藥業(yè)集團江蘇紫龍藥業(yè)有限公司，批號：20101391)500 mg，靜脈滴注，qd。2020年6月12日患者過敏癥狀未緩解，加用枸地氯雷他定片10 mg，po，qd；依巴斯汀片10 mg，po，qn；復方甘草酸苷注射液60 mg，靜脈滴注，qd抗炎抗過敏治療，用藥后皮疹逐漸消退，體溫下降，最高體溫37.4 ℃。2020年6月15日患者再次發(fā)熱，最高體溫39.0 ℃。體檢：右頸中部及左頸根部捫及直徑約0.8 cm大小淋巴結，質軟。雙上肢、腹部、背部新發(fā)散在皮疹，壓之褪色，伴有瘙癢?？紤]感染合并藥物過敏，于是停用利福噴丁膠囊、異煙肼片、鹽酸乙胺丁醇膠囊、鹽酸左氧氟沙星注射液，加用注射用頭孢哌酮他唑巴坦2.25 g，靜脈滴注，bid，抗感染治療，其余藥物治療方案維持不變。2020年6月16日患者反復高熱，最高體溫40.0 ℃，顏面部水腫，皮疹蔓延至全身，肘窩為甚，伴有瘙癢，嘴角出現(xiàn)皰疹?？紤]病毒感染引起高熱，當日行人類皰疹病毒-4(EBV)篩查，結果為陰性。使用賴氨匹林0.9 g，im，st退熱。2020年6月17日患者癥狀無明顯變化，依然反復高熱，最高體溫39.7 ℃，全身皮疹未改善。輔助檢查：骨髓涂片及流式無特殊。頭顱、全腹CT平掃未見異常，胸部CT顯示右肺下葉前基底段見數(shù)個纖維硬結灶。淺表淋巴結彩超提示腹股溝、左鎖骨上、腋下見腫大淋巴結，大小平均約10 mm×6 mm(胸部CT見圖1；血常規(guī)、肝功能見表1)。因患者高熱不退，再次使用賴氨匹林0.9 g，im，st退熱。

2020年6月17日為明確患者發(fā)熱原因及下一步治療方案，進行全科病例討論。與病毒感染相關疾病(如傳染性單核細胞增多癥、麻疹、川崎病)，其他類型藥疹(剝脫性皮炎、SJS/TEN、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰型藥疹等)和淋巴瘤相關疾病(如血管免疫母細胞淋巴結病、淋巴瘤性紅皮病、藥物性假性淋巴瘤)均可表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、多處淋巴結腫大、內臟受損等臨床癥狀[2-3]，需鑒別診斷。

臨床藥師用藥建議：患者使用抗結核藥物之后才出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、血液系統(tǒng)異常、多處淋巴結增生等癥狀，考慮抗結核藥物引起遲發(fā)性變態(tài)反應可能性大，除停用利福噴丁、異煙肼、乙胺丁醇、左氧氟沙星外，建議停用頭孢哌酮他唑巴坦，藥物治療方案應盡量精煉。激素治療會促進結核分枝桿菌播散，暫不使用，如癥狀持續(xù)加重可考慮使用激素。繼續(xù)尋找血液系統(tǒng)、風濕免疫系統(tǒng)相關疾病證據(jù)。主管醫(yī)師采納藥師建議，僅保留氯雷他定片、多巴斯汀片、復方甘草酸苷注射液、復方二氯醋酸二異丙胺注射液進行抗過敏、保肝治療。

2020年6月19日患者體溫有所下降，最高體溫38.2 ℃，皮疹、面部水腫有所好轉。2020年6月23日患者精神狀態(tài)較好，無發(fā)熱，全身未見皮疹，當日出院。囑患者每周行血常規(guī)、肝腎功能檢查，半月后復查胸部CT。

圖1 2020年6月17日患者胸部CT情況

2 出院隨訪

出院后隨訪，患者未再出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、咯血癥狀，監(jiān)測血常規(guī)、肝功能未見異常?；颊哂?020年7月21日于傳染病醫(yī)院行抗結核藥物激發(fā)試驗，證實對異煙肼和乙胺丁醇過敏。

3 討論

3.1患者病情特點 患者使用抗結核藥物出現(xiàn)典型的DIHS癥狀：①皮疹出現(xiàn)時間離第一次使用抗結核藥物約7周，出現(xiàn)顏面部水腫；②發(fā)熱，體溫在37.5～40.0 ℃，體溫曲線呈“雙峰”狀；③腹股溝、頸部、左鎖骨上、腋下見腫大淋巴結；④WBC、EO明顯升高，變異淋巴細胞高達21%；⑤ALT、AST、ALP高于正常值3倍以上；⑥停用抗結核藥物后病情反復。

3.2我國DIHS診斷標準 我國DIHS診斷標準：①遲發(fā)性皮疹：從服藥到皮疹出現(xiàn)時間大于3周；②淋巴結腫大：≥ 2個部位的淋巴結腫大；③發(fā)熱：體溫>38 ℃；④內臟損害：丙氨酸氨基轉移酶為正常值2倍以上、間質性腎炎、間質性肺炎或心肌炎；⑤血液學異常：白細胞升高或降低，嗜酸性粒細胞≥1.5×109·L-1或不典型淋巴細胞>5%；⑥復發(fā)病程：盡管停用誘發(fā)藥物并給予治療，疾病仍出現(xiàn)病情復發(fā)或加重[1]。符合前5條可確診DIHS。

3.3藥物不良反應相關性評價 根據(jù)Karch 和 Lasagna 評價方法，本例不良反應事件關聯(lián)性為“肯定”[6]。分析原因如下：①發(fā)熱、皮疹、血液系統(tǒng)異常、淋巴結腫大等癥狀都是在抗結核治療之后出現(xiàn)，用藥和不良反應之間存在合理的時間關系。②停用抗結核藥物并對癥治療后過敏癥狀消失。③DIHS為一線抗結藥物已知不良反應。④藥物激發(fā)試驗證實患者對異煙肼和乙胺丁醇過敏。

嚴重藥物皮膚不良反應歐洲注冊(RegiSCAR)評分系統(tǒng)是目前診斷DIHS最常用的評分標準，該患者RegiSCAR得分6分[7]，確診為DIHS。分析原因如下：①體溫持續(xù)在37.5～40.0 ℃波動；②多處淋巴結腫大；③嗜酸性粒細胞計數(shù)>1.5×109·L-1；④皮疹全身覆蓋率>50%；⑤肝臟受累；⑥出現(xiàn)變異淋巴細胞，其比率高達21%。

3.4該病例臨床價值 該病例除呈現(xiàn)一系列DIHS典型臨床特點，還出現(xiàn)了一些比較隱匿的臨床癥狀，可為臨床早期識別和治療抗結核藥物引起DIHS提供經驗性參考，降低漏診率和死亡率。

3.4.1血象特點的隱匿性 該病例早期血象指標正常具有迷惑性，提醒臨床持續(xù)的血常規(guī)監(jiān)測十分重要，甚至在肝功能正常后，仍需要持續(xù)監(jiān)測EO[3]。患者起病初期EO處于正常范圍，入院5 d后才出現(xiàn)急劇升高，這種血象特點容易造成DIHS漏診。因此對于持續(xù)發(fā)熱、皮疹、多處淋巴結腫大的患者，即使血象正常，仍不能輕易排除DIHS的可能性。

表1 患者血常規(guī)、肝功能指標動態(tài)變化

3.4.2保肝藥的合理使用 使用保肝藥物后肝功能指標的異常變化提示新的臨床研究方向。肝臟是DIHS最容易受累的部位[1-2]，其發(fā)生率為45.0%～86.1%[1]?；颊弑８沃委煟喂δ苤笜艘恢碧幱谏仙厔?，2020年6月19日停用改為“保肝”藥物后肝酶水平逐漸回落。分析其原因可能由于DIHS期間任何藥物都可能加重過敏癥狀，繼而加重肝臟受累。筆者目前未見相關文獻提及保肝藥物的使用對DIHS肝功能利弊的影響，因此還需要拓展更多臨床病例和相關試驗研究探討。

3.4.3淋巴結腫大部位的輔助診斷價值 淋巴結腫大是DIHS的診斷標準之一，可見于75%的患者[2]。頸部、腋下、腹股溝是DIHS淋巴結腫大常見部位[3]。2020年6月13日患者彩超報告提示腹股溝、頸部、左鎖骨上、腋下見淋巴結腫大，大小平均約10 mm×6 mm，與文獻[3]報道相一致，對其診斷具有一定參考價值。

3.4.4警惕藥物交叉變態(tài)反應 患者病情好轉后再次發(fā)熱，誤導醫(yī)生考慮感染而經驗性使用抗菌藥物和解熱鎮(zhèn)痛藥物，導致患者過敏癥狀加重，提醒臨床醫(yī)生DIHS患者存在多種藥物交叉變態(tài)反應，不僅要避免使用致敏藥物，還應避免使用抗菌藥物(除外明確的感染證據(jù))和解熱鎮(zhèn)痛藥物[3]。DIHS通常對多種藥物(包括發(fā)病后使用的藥物)表現(xiàn)出無法解釋的交叉反應[1-3]?；仡櫥颊咄庠褐委熓罚眠B花清瘟膠囊、地榆升白片第二天出現(xiàn)全身皮疹，可能是藥物交叉過敏反應所致。

3.4.5人皰疹病毒-6(HHV-6)對DIHS的診斷意義 HHV-6應當納入此類病例的常規(guī)檢查，以促進DIHS生物標志物的進一步驗證?；颊甙Y狀加重時嘴角出現(xiàn)皰疹，提示病毒激活可能參與了此次病程，但由于當時對該病的認識不足，未行HHV-6相關篩查，無法印證是否存在HHV-6激活。日本已將HHV-6再激活作為DIHS診斷標準之一，歐洲也將其作為輔助診斷標準[2]，我國目前未納入到診斷標準中。DIHS的發(fā)病機制目前尚不明確，病毒激活在DIHS進展過程中發(fā)揮了重要作用，EBV、HHV-6/7、CMV等再激活與病情的反復加重密切相關。絕大多數(shù)DIHS患者(> 70%)在特定時間點(2～3周)中觀察到HHV-6的重新激活，HHV-6再激活可能是診斷DIHS的有用標志物[2-3]。與DIHS比較，在其他嚴重的皮膚DHR(例如SJS / TEN，AGEP)中很少發(fā)生病毒激活[8-9]。

4 抗結核藥物引起DIHS的防治建議

抗結核藥物可引起致命性 DIHS，早期識別、及時停用致敏藥物對改善患者預后至關重要。DIHS急性期容易出現(xiàn)藥物交叉過敏，一旦疑似DIHS，立即停用所有抗結核藥物，不建議逐一停藥。多種藥物交叉反應可能加重臨床癥狀或使其復雜化，因此任何藥物都需謹慎使用。保肝藥物應根據(jù)肝功能受損程度酌情選用，不建議過于復雜的保肝治療方案。

是否使用糖皮質激素目前仍存在爭議，全身性糖皮質激素已被認為是改善DIHS急性期臨床癥狀的標準療法[3]，然而，糖皮質激素會降低免疫力，誘發(fā)病毒的再激活[2]，導致病情惡化。對于抗結核藥物引起的DIHS，糖皮質激素的使用可能造成結核分枝桿菌的播散。輕癥患者建議暫不使用糖皮質激素，局部使用糖皮質激素和抗組胺藥對癥治療即可[10]。癥狀無改善或者持續(xù)加重的患者，為避免因DIHS造成多臟器功能衰竭甚至死亡，應權衡利弊使用(包括激素沖擊療法)。注射免疫球蛋白(IVIG)被證實在DIHS急性期有效[1，3，11]，其相關機制尚不清楚，可能與IVIG清除再活化的病毒；中和抗體、細胞因子、毒素、T細胞抗原；抑制補體系統(tǒng)等免疫調節(jié)作用有關[11]。對于結核處于活動期甚至是耐藥結核菌感染的患者，使用糖皮質激素治療的風險過高時，IVIG可以作為一種備選方案。

綜上所述，該病例作為抗結核藥物引起DIHS的典型案例，為該病的診治提供了經驗參考?；颊唠[匿的病情特點為以后的診療策略和研究方向提出了新的思考。