藥物臨床試驗知情同意書倫理審查意見分析

吳薇，年宏蕾，李天佐

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院醫學倫理委員會，北京 100038)

知情同意過程作為人類受試者參與臨床研究的重要環節，其概念、目標與宗旨在《紐倫堡法典》《赫爾辛基宣言》和《貝爾蒙特報告》都有著文字不一而內涵高度一致的表述?；趯θ娑鎸嵭畔⒌某浞掷斫馍系淖栽甘侵橥獾母綶1-3]。由此，知情同意的文本及過程審查是藥物臨床試驗中倫理審查的重點[4]。筆者所在醫療機構醫學倫理委員會2016年通過“發展倫理委員會審查能力的戰略行動/亞洲和西太平洋倫理評審委員會論壇”認證(The Strategic Initiative for Developing Capacity in Ethical Review/Forum for Ethical Review Committee in Asia & the Western Pacific，SIDCER/FERCAP)，基于經認證的倫理審查能力，本文回顧性分析機構近兩年所有藥物臨床試驗初審意見函中的知情同意修改意見及知情同意書，對今后藥物臨床試驗的知情同意書撰寫提出若干建議。

1 研究對象與方法

1.1研究對象 回顧2018年1月1日—2019年12月31日所有提交至本醫療機構醫學倫理委員會的藥物臨床試驗知情同意書及倫理初審意見函。

1.2研究方法 依據《藥物臨床試驗質量管理規范》(以下簡稱《規范》)第二十四條針對知情同意的20款要求，對知情同意倫理審查基本意見按該20款要求進行分類計數。分析知情同意文本撰寫中的典型問題，比較它們在不同藥物臨床試驗分期或不同類型申辦者中的差異性。

1.3統計學方法 采用SPSS18.0版軟件進行分析處理，上述分類計數，作為定性資料采用構成比(率)進行描述，比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1基本結果 共獲得41份藥物臨床試驗初審意見函。其中，僅4份初審通過，初審通過率9.76%。

針對余37份倫理審查修改意見，按不同藥物臨床試驗分期和20款要求分類計數。其中頻次最高的5類問題分布結果見表1，余15類問題因發生頻次低，在每期分類試驗中出現不超過1次，因此予以合并記為“散在其他問題”。

從未通過初審的37份藥物臨床試驗知情同意書問題分類可見，發生頻次最高的問題是關于“可獲得補償及治療”的問題，占比達70.27%，簡稱為第一類問題，該類問題范疇參比《規范》第二十四條，第十款“受試者發生與試驗相關的損害時，可獲得補償以及治療?！?；余問題依次按發生占比降序分別作為第二至第五類問題，它們分別為“可能獲得的補償”，為35.14%；“潛在獲益與風險”以及“試驗步驟”問題，均為21.62%；“試驗數據的保密、使用”問題，為16.22%。從第二類至第五類問題的具體內容范疇依次參比《規范》第二十四條，第十一款、第九款、第四款、以及第十四和十五款。

此外，臨床試驗概況、試驗目的、試驗治療和隨機分配至各組的可能性、受試者義務等其余方面的問題，在各期臨床試驗中的發生頻次未超過1次，故以“散在其他問題合計例數”合并計算，按其發生可能的總問題例次占比為5.79%。

根據申辦者的投資身份地區的不同可將申辦者劃分為：內資方、外資和港、澳、臺方。該項分類，按申辦者企業名稱經百度檢索工商信息獲取。此外，本次研究中，因研究者發起的藥物試驗項目僅1份，未單獨分類，合并計入內資方。在上述表1的基礎上，繼續細化不同資方類型的申辦者在不同臨床試驗分期及相關問題例數，列表見表2。

表2可見，內資申辦者有更多第二至四類問題，第五類問題，而數據的保密和使用問題更多在外資申辦者。

2.2統計結果

2.2.1各臨床分期的問題發生情況比較 在本次數據處理中，每類問題的例次計數并不影響其他問題的例次計算，按上述表1的前五類問題，對問題例數少于5的予以表格合并，分別按問題類型進行Fisher確切卡方檢驗。按單側，α=0.05，僅第一類問題在Ⅰ、BE期與Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的發生頻次中差異有統計學意義(P=0.033)，Ⅱ—Ⅳ期發生頻次高于BE、Ⅰ期。其余第二至五類問題的發生頻次情況在不同的試驗分期中均未發現明顯統計學差異。

2.2.2按投資類型分析問題類別差異 同理，對5類問題在不同申辦者類型下的發生頻次行Fisher確切卡方檢驗，按單側，α=0.05，第二、三、四類問題的發生頻次情況在不同的資方類型中均差異無統計學意義。第一和第五類問題在不同資方的比較結果差異有統計學意義(P值分別為0.003，0.001)。其中第一類問題，較

表1 藥物臨床試驗不同分期下的知情同意書初審意見分類計數

表2 不同申辦者類型的藥物臨床試驗分期及主要問題列表

BE及Ⅰ期，其更多發生在Ⅱ～Ⅳ期藥物試驗；且其在內資企業發生頻次低于外資和港澳臺投資方；第五類問題的外資、港澳臺資方發生頻次顯著高于內資申辦者。

3 討論

3.1第一類問題發生情況 即關于知情同意書中關于“按法規可獲得補償和(或)治療”的問題，在本次研究中發現該問題呈現三種表現。

表現一：知情同意書文中未明確“按中華人民共和國相關法律法規的要求依法補償”，而是錯誤描述為“按某國外地區的法律法規的要求依法補償”。該描述總是發生在外資申辦者的知情文本中。這可能是對境外知情文本翻譯疏忽所致，但同時反映境內研究者的法律意識不足。所有在我國開展的臨床試驗，必須嚴格遵循我國法律法規。這是對本土受試者的最基本保護，應引起研究者關注。

表現二：錯誤描述為“申辦者已為此購買保險，保險公司將予以依法賠償”。該問題常見于內資方的知情文本中，外資與港澳臺資方或偶有發生。該描述有兩個方面的錯誤：一是將“補償”誤作“賠償”，一般而言，賠償是基于過錯原則的費用承擔，是在明確過錯的因果責任后的費用承擔，賠償額一般高于損失額。而補償是基于公平原則，對無過錯行為損失的費用填補，補償額一般小于賠償額度。與臨床試驗相關的受試者損害，一般適用于無過錯補償。該處描述錯誤很可能不利于損害發生后的妥善處置。二是將申辦者的補償責任主體轉嫁于保險公司，徒增受試者可能面向保險公司之困擾。購買保險僅作為申辦者對風險事件的承受能力保障，并不可轉移其補償行為的支付主體責任。一旦發生研究相關損害，無論申辦者有否保險，受試者都應得到研究者、申辦者及時提供的免費救治和依法補償。申辦者僅在補償受試者之后，可向保險公司追償，即申請保險理賠，但該追償行為無需受試者參與，更不必受試者主張。

表現三：錯誤地對受試者損害發生后的免費治療和補償限定明晰的先決條件。這種表現更多出現在內資申辦者。例如強調“與藥物相關的不良事件”、甚至注明“在滿足下列條件時，申辦者將為您支付全部醫療救治費用”。根據《規范》第三十九條第二款，申辦者必須承擔受試者與臨床試驗相關損害或死亡的診療費用，以及相應的補償?！芭c藥物相關”并不等同于“與臨床試驗相關”，所以即便與藥物無關，申辦者和研究者也可能仍需進行積極免費救治并合理補償。此外，申辦者無權擅自設定對免費治療和補償的先決條件，例如明確要求受試者確無過失的，甚至強調“如因受試者過失、過錯導致的損害后果則不承擔責任”這是沒有法律依據的。例如，受試者的過失、過錯的根本原因很可能在于方案或監管本身的疏漏、告知的不當等所致。所以受試者的過失、過錯不直接構成申辦者的免責理由。

結合前文統計結果可見，從整體的統計角度，關于第一類問題的“表現一”，因根本不會涉及到內資方，所以這可能是內資方在第一類問題的整體發生率相對低的主要原因。而無論是內外資方，其知情文書最終均應由境內研究者們審閱修改。所以，關于第一類問題，盡管有著不同資方差異，均傳遞出境內研究者的法律法規意識不足，對文字表達的法律內涵掌握不夠。

3.2第五類問題發生情況 盡管第五類問題的發生頻次排倒數第5，但該類問題的發生幾乎均在外資方。知情同意書中關于數據的保密和使用的內容，曾有著較規范的“套路式描述”，較少出現問題。然而隨著近年來醫療大數據的興起，收集受試者健康數據信息悄然興起。本次研究中發現，一些大的外資方和少數有實力的內資方，會在傳統數據保密和使用的承諾文本之外增加一段關于本次研究數據所有權、使用權、以及將用于未來相關研究的文字說明。而該類文字說明，通常以申辦者的繼續研發為立場，強調對受試者健康信息數據的再次使用權，甚至是所有權的擁有。

生物樣本或相關健康數據在未來不確定研究中的知情同意倫理爭議經過近20余年的發展[5]，目前已逐漸形成“概括同意”的總體共識[6]。從美國《通用法則》近幾年關于知情同意的一系列修訂過程和內容可以窺見，有關生物樣本在未來不確定研究應獲取的概括同意是一種需要“專門的”“內容相對概括的”“預授權”的過程，且該“預授權”可被動態撤銷[7]，所以也有學者稱之為動態的泛知情同意[8-9]。據此精神，在一次特定的藥物臨床試驗的知情同意中，“順帶”要求受試者對未來不確定研究的數據使用“預授權”是不妥的。這不僅違背了《赫爾辛基宣言》的知情同意和尊重原則，也有違我國《民法典》中相關隱私權的保護原則。按《民法典》第四編第六章可見，個人健康信息屬于個人隱私，受隱私權保護。盡管申辦者出資獲取了試驗相關數據，但具體到受試者個人健康數據，申辦者不擁有所有權，更不可通過一次具體的臨床試驗順便獲取對未來不確定研究的數據使用權。

在本次研究中，該第五類問題鮮見于內資申辦者，可能與大多數內資申辦者實力尚不足以有效開展大數據研發有關。然而隨著現代生物技術和醫療大數據的迅速發展、內資方申辦者的快速崛起，大量已有的數據信息在未來不確定研究中將備受關注。屆時受試者信息安全將遭遇前所未有的風險，如何規范與落實相關信息數據的保密與使用工作，應當引起包括申辦者、研究者和倫理委員會的高度重視，而有關我國境內受試者的信息數據保密和使用規則，更亟待從法律法規上進一步細化完善。

3.3第二至四類問題發生的情況 從表1可見，第二至四類問題盡管從占比排序上依次降低，但未發現其在不同藥物分期、不同申辦者中的統計學差異。究此三類問題的發生，可以說其共性仍在于對法律法規內涵的掌握不足而導致。例如“按比例支付方面”的問題，實踐中極易將補償方式、數額和計劃等籠統帶過，未盡其詳；此外，將交通、營養等補償費用錯誤描述為“潛在獲益”屢見不鮮；另外在關于試驗步驟方面的問題，其典型問題表現為照搬研究方案中的試驗步驟文本。換言之，是錯誤地以研究者視角，用專業邏輯方式羅列試驗步驟。此處應從受試者視角，將受試者參與的全流程環節用通俗語言予以表述，以此幫助受試者充分獲取真實信息，并在理解的基礎上實現真實的自愿選擇。

3.4“信息、理解、自愿”要素反思 從本次回顧性研究可見，盡管不同藥物分期在不同申辦者中會有差異表現的常見問題。但根本仍反映出研究者對法律法規的理解掌握不足，且隨著數據的時代發展，其對信息數據的安全意識未同步跟進。《紐倫堡法典》從頒布至今，知情同意的原則經歷70年發展，“尊重、自主、自愿”的原則始終不變。無論時代和科技如何發展，知情同意的過程應始終體現在對信息的充分獲取基礎上，保證其正確的理解，最終實現受試者的自主選擇，這是知情同意內涵三要素“信息、理解、自愿”表達[10]：首先，充分的信息，應基于受試者的視角感受予以描述和傳遞，而不是忽略受試者的主體角色，用研究者視角去描述研究過程和相關問題。然后，應避免理解性誤導。類似“參與試驗，將會獲得臨床醫生更多的臨床關注”，已突破了“可隨時退出試驗而醫療待遇保持不變”的法規底線。最后，是自愿的內容覆蓋面，僅限于本次確定性研究的確定性內容，“順帶”要求獲取今后不確定性研究的一次性授權是不可取。

隨著科技發展，知情同意甚至從傳統的“文本+告知過程”的簽署形式已逐步衍生出電子化、視頻化的多元化過程[11-12]。然而，無論知情同意以何種形式發展演變，有關知情同意的核心要素“信息、理解、自愿”自始而終須貫穿其中。就申辦者及研究者而言，從現有問題出發，增強相關法律法規內涵理解，在目前知情同意書的內容框架標準基礎上，進一步細化其文本邏輯內涵和價值表達，注重以受試者視角思考，確保“信息、理解、自愿”三要素公平公正性的充分體現，是解決現有知情同意書撰寫問題的根本。