吉西他濱治療HER-2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效的影響因素

曹越越，潘躍銀，2

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安徽省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230001；2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230001）

乳腺癌（breast cancer）是女性最常見的惡性腫瘤，自20 世紀70 年代至今全球乳腺癌發(fā)病率逐年攀升，也是最常見的女性因癌死亡原因之一[1，2]。乳腺癌患者中約有10%的患者在確診時即有遠處轉(zhuǎn)移，早期患者雖經(jīng)積極有效治療，仍有約30%的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床無法治愈[3]，治療目的是延長患者生存期和改善患者生活質(zhì)量。現(xiàn)階段，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療原則是以內(nèi)科治療為主的綜合治療，治療策略應(yīng)主要基于以下因素制定，包括雌激素受體（estrogen receptor，ER）表達情況、孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達情況，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor 2，HER-2）表達情況，Ki-67 指數(shù)，腫瘤負荷（包括遠處轉(zhuǎn)移的部位和數(shù)量）和既往接受治療情況等[4]。受益于近年來抗HER-2 靶向療法的發(fā)展，HER-2 陽性乳腺癌患者在個體化精準治療方案的應(yīng)用下生存時間得到了顯著延長，而對于HER-2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，根據(jù)NCCN、ESMO 轉(zhuǎn)移性乳腺癌指南、中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南等在內(nèi)的國內(nèi)外多項權(quán)威指南，無論激素受體表達情況如何，化療依然是其治療中不可或缺的基礎(chǔ)治療手段。吉西他濱是一種胞嘧啶核苷衍生物，作用于DNA 合成期，對腫瘤細胞的復(fù)制有著明顯的破壞作用[5]。多項指南均推薦吉西他濱作為單藥使用，亦可與紫杉醇或卡鉑聯(lián)合使用治療晚期乳腺癌[6]。目前，吉西他濱單藥或聯(lián)合化療方案已在本中心廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，但患者對吉西他濱的療效反應(yīng)差異明顯。因此，吉西他濱的用藥方法和用藥時機亟待優(yōu)化，本研究旨在探究患者年齡、轉(zhuǎn)移部位、既往治療方案、激素受體表達情況等臨床病理特征對吉西他濱療效的影響，分析吉西他濱在不同治療線數(shù)和不同用藥方法時療效是否存在差異，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015 年5 月～2020 年5 月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安徽省立醫(yī)院治療的所有診斷為乳腺癌的患者。研究方案經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安徽省立醫(yī)院倫理委員會根據(jù)1964 年赫爾辛基宣言（及后續(xù)修訂案）批準（倫理編號：2020-P-070）。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡≥18 歲，女性，經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)病理診斷確認為乳腺癌，臨床分期為Ⅳ期；②患者原發(fā)腫瘤免疫組織化學(xué)結(jié)果為HER-2 陰性/1+/2+和/或通過熒光原位雜交雙探針檢測判定為HER-2 陰性；③患者的東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分為0～2 分；④患者有可測量的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性病灶；⑤患者按照目前治療指南推薦劑量和頻次接受含吉西他濱的治療方案，包括單藥和聯(lián)合用藥方案；⑥患者在接受吉西他濱初次治療前及治療期間每2～3 周期均有明確的影像學(xué)資料（CT、MRI、PET-CT 等）用于評估治療效果。排除標準：①患者有其他器官的原發(fā)性惡性腫瘤病史；②患者有血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病病史；③其他研究者認為不適合納入研究的情況。

1.3 方法 收集患者臨床資料，包括初次使用吉西他濱的年齡，是否有肺、肝、腦、骨、胸壁、內(nèi)臟等部位轉(zhuǎn)移；疾病病理特征，包括原發(fā)腫瘤的ER 表達情況，PR 表達情況，Ki-67 指數(shù)；既往治療情況，包括是否接受過蒽環(huán)類藥物、紫杉烷類藥物治療，是否接受過輔助放射治療；吉西他濱的用藥線數(shù)，單藥或聯(lián)合治療方案等信息。所有患者自接受吉西他濱治療后，每21 天進行1 次院內(nèi)隨訪直至2020 年5 月31 日。研究終點是無進展生存期（progression-free survival，PFS），定義為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者從接受吉西他濱治療開始，到評估疾病進展或者因為任何原因的死亡之間的時間。

1.4 觀察指標 分析患者一般資料，比較不同初次接受吉西他濱治療時的年齡（＜50 歲和≥50 歲）、不同雌孕激素受體表達情況（陰性和陽性）、Ki-67 指數(shù)（＜30%和≥30%）、遠處轉(zhuǎn)移的部位（肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、胸壁轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）、吉西他濱用藥方案（單藥和聯(lián)合用藥）、吉西他濱用藥線數(shù)（一線方案、二線方案、三線及以后方案）對治療效果的影響。

1.5 評價標準 根據(jù)原發(fā)腫瘤免疫組織化學(xué)染色結(jié)果中ER、PR 表達情況將患者分為陰性表達組（＜1%）和陽性表達組（≥1%）。根據(jù)Ki-67 指數(shù)提示的腫瘤侵襲能力將患者分為＜30%和≥30%組。療效評價依照實體瘤療效評價標準1.1 版分為：完全緩解（complete response，CR），所有目標腫瘤病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），所有目標腫瘤病灶最大徑之和低于基線≥30%；疾病進展（progressive disease，PD），所有腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%，出現(xiàn)一個或多個新發(fā)的腫瘤病灶也視為疾病進展；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），所有腫瘤病灶最大徑之和縮小未達PR 水平，且增大未達PD 水平。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 所有分析均使用SPSS 26.0 軟件和GraphPad Prism 8.3.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)計算和繪圖。t檢驗用于比較正態(tài)分布的連續(xù)性變量，χ2檢驗用于比較分類變量，方差分析用于比較三組間均值。采用Kaplan-Meier 方法進行生存分析，Log-rank 法用于檢驗統(tǒng)計學(xué)差異。采用單因素和多因素COX 回歸分析法，單因素分析結(jié)果P＜0.15 的因素被納入多因素分析。P＜0.05 被認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床特征 研究共納入97 例HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，患者的臨床和病理特征統(tǒng)計具體見表1。首次接受吉西他濱化療時患者的中位年齡為55 歲，平均年齡（49.39 ±10.28）歲，激素受體陽性患者和高Ki-67 指數(shù)患者所占比例較高，患者遠處轉(zhuǎn)移部位包括肝、肺、骨、腦、胸壁等，絕大部分患者在既往治療方案中使用過蒽環(huán)類和紫杉類藥物。對于吉西他濱的治療方案，有近五成的患者應(yīng)用一線方案，近三成的患者應(yīng)用二線方案，聯(lián)合用藥較單藥方案應(yīng)用較多。

表1 患者特征統(tǒng)計表[n（%）]

2.2 吉西他濱治療無進展生存期的單因素和多因素分析 本研究中97 例接受吉西他濱治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位無進展生存期（median PFS，mPFS）為139 d（范圍20～1191 d）；單因素分析顯示，骨轉(zhuǎn)移和吉西他濱用藥線數(shù)與PFS 可能相關(guān)（P＜0.15）；納入多因素分析后結(jié)果提示此兩項變量是PFS 的獨立預(yù)測因素（P＜0.05）；Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果提示，接受吉西他濱治療前發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者PFS 較未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者長，有骨轉(zhuǎn)移的患者接受吉西他濱治療后的mPFS 為191 d，而無骨轉(zhuǎn)移的患者為136 d（P=0.057）。吉西他濱在三線及以后使用時，PFS 明顯較一線縮短，在一線，二線，三線及以后接受吉西他濱治療的患者的mPFS 分別為191、112 和99 d（P=0.009），見表2。

表2 無進展生存期的單因素和多因素分析

2.3 吉西他濱不同用藥方法的無進展生存期比較在對吉西他濱用藥方法的亞組分析中，單藥治療和聯(lián)合用藥的PFS 在總體患者（mPFS 分別為143 d 和168 d，P=0.966）和一線方案治療患者（mPFS 分別為225 d 和180 d，P=0.718）中均無統(tǒng)計學(xué)差異。骨轉(zhuǎn)移患者中，單藥與聯(lián)合用藥的PFS 亦無統(tǒng)計學(xué)差異（mPFS 分別為105 d 和208 d，P=0.518）；用藥前存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者中，聯(lián)合用藥較單藥可延長吉西他濱治療的PFS（mPFS 分別為175 d 和136 d，P=0.034），見圖1。

圖1 單藥治療和聯(lián)合用藥治療PFS 的Kaplan-Meier 生存曲線

3 討論

乳腺癌是全球女性最高發(fā)的惡性腫瘤[7]。2020年癌癥數(shù)據(jù)顯示[8]，在全球185 個國家中，乳腺癌是其中159 個國家最常被診斷出的癌癥，是110 個國家癌癥死亡的最主要原因。近年，乳腺癌新輔助治療和輔助治療的研究發(fā)生了巨大的進展，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性乳腺癌在既往治療方案和耐藥機制方面存在一定的改變，解救治療方案缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。吉西他濱單藥方案或聯(lián)合方案是轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標準系統(tǒng)療法[6]，其在胰腺癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤中的療效及耐藥機制等已得到充分論證，但尚無可靠的療效預(yù)測指標，也無足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)比較其各種用藥方法對乳腺癌療效的影響。故本研究旨在從患者臨床特征、病理特征、治療方法等方面探討吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者療效的影響因素。

本研究中單因素分析和多因素分析顯示，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在接受吉西他濱治療前發(fā)生骨轉(zhuǎn)移是吉西他濱療效的獨立預(yù)測因素。在接受吉西他濱治療前沒有發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者mPFS 為136 d，而發(fā)生骨轉(zhuǎn)移組的患者mPFS 為191 d。骨轉(zhuǎn)移是癌癥轉(zhuǎn)移最常見的部位之一，惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移中有36%來自于乳腺癌[9]，超過一半的乳腺癌新發(fā)轉(zhuǎn)移以單純骨轉(zhuǎn)移的形式發(fā)生，故提高發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者的療效尤為重要。研究表明[10]，通常激素受體陽性、HER-2 陰性、低級別腫瘤和老年患者有更高的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生傾向。在臨床上，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移多表現(xiàn)為多發(fā)性溶骨型病變[11]，主要癥狀為逐漸加重的局部疼痛和病理性骨折等嚴重并發(fā)癥。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療主要目標是緩解患者疼痛，預(yù)防及恢復(fù)功能障礙，改善患者生活質(zhì)量，控制腫瘤進展。據(jù)文獻報道，在骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時，白血病抑制因子受體（LIFR）水平降低，且與患者的預(yù)后和缺氧基因的活性呈顯著負性相關(guān)[12]。LIFR 丟失可以使原本處于休眠狀態(tài)的乳腺癌細胞能夠下調(diào)休眠基因和腫瘤干細胞相關(guān)基因的表達，并進一步使其在骨骼中增殖和特異性定植[13]。由此推測，表達LIFR 基因的這部分癌細胞通過喪失了部分惡性增殖轉(zhuǎn)移的能力，獲得了更強的細胞干性，耐藥性等能力，以此達到在患者體內(nèi)長期生存的效果，高表達LIFR 的患者臨床表現(xiàn)為不易轉(zhuǎn)移，耐藥，而低表達的患者則表現(xiàn)為易轉(zhuǎn)移，藥物敏感，這是骨轉(zhuǎn)移患者接受吉西他濱治療PFS 長于無骨轉(zhuǎn)移患者的一種可能的機制。

本研究結(jié)果顯示，在97 例HER-2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，單藥方案和聯(lián)合方案治療之間的PFS 無統(tǒng)計學(xué)差異，在一線方案治療患者和骨轉(zhuǎn)移患者的亞組分析中也得出了同樣的結(jié)論。但特殊的是，在有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者中，吉西他濱聯(lián)合治療相比單藥治療可達到更長的PFS，這與研究者在臨床上觀察到的現(xiàn)象一致。許多臨床研究都集中于吉西他濱不同用藥方案的患者生存期的差別。與單藥治療相比，聯(lián)合用藥通常有著更高的總緩解率（overall response rate，ORR），同時也有著更高的不良反應(yīng)發(fā)生率，并且聯(lián)合用藥對PFS 和OS 的影響仍存在爭議[14，15]。序貫使用單藥能降低患者需要減小劑量的可能性，使每種藥物都能以其最大耐受劑量進行給藥，從而避免重疊毒性作用[16]。研究表明[17]，吉西他濱聯(lián)合用藥與單藥相比，OS 方面無顯著差異，且聯(lián)合用藥組的3 級和4 級貧血，中性粒細胞減少和血小板減少的發(fā)生率明顯更高。本研究結(jié)論與上述研究結(jié)論基本一致，盡管由于臨床病歷中有關(guān)不良反應(yīng)的記錄稍有欠缺，此項研究中未將不良反應(yīng)發(fā)生率納入研究中，但考慮到患者后線解救治療的方案選擇，研究者仍建議臨床醫(yī)生在應(yīng)用吉西他濱治療HER-2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌時，應(yīng)優(yōu)先考慮單藥治療；若患者合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，則優(yōu)先考慮聯(lián)合用藥治療。

有研究將既往接受過蒽環(huán)類治療的晚期乳腺癌患者隨機分至吉西他濱+多西他賽序貫卡培他濱組或卡培他濱+多西他賽序貫吉西他濱組[18]，結(jié)果顯示兩組患者一線治療的疾病進展時間（TTP）、總生存期及客觀緩解率均無差異，但前組的二線治療TTP及總TTP 較后組分別延長2.2 個月和5.1 個月（P＜0.05），并且吉西他濱作為二線方案組的3/4 級非血液學(xué)毒性也更明顯。本研究結(jié)果提示吉西他濱作為一線、二線、三線及以后治療方案的mPFS 分別為191、112 和99 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），在單因素和多因素分析中早期治療也顯示出了與較長PFS 一定的相關(guān)性。建議在應(yīng)用吉西他濱治療時應(yīng)盡量選擇早期用藥。

綜上所述，HER-2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受吉西他濱治療時，治療前存在骨轉(zhuǎn)移和吉西他濱的早期應(yīng)用是較長PFS 的獨立預(yù)測因素。單藥與聯(lián)合用藥在一線治療方案以及骨轉(zhuǎn)移亞組的患者中療效相似，僅在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者中聯(lián)合用藥能有效延長吉西他濱治療的PFS。