阿柏西普注射液治療糖尿病性黃斑水腫的Meta 分析

王 菁，賈亞強，廖天奇，朱沛怡，梁 蘭

（天津冠勤醫藥科技有限公司數據管理與統計部，天津 300457）

糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）中致盲的主要因素之一，其特征是血管通透性增加導致黃斑細胞外液體滲出和積累[1]。中國人糖尿病的發病率為9.7%～11.6%，其中5.2%～7.4%的患者合并DME，估計我國人群中DME 患者超過570萬例[2]。醫學界曾嘗試多種干預性措施以治療糖尿病視網膜病變，但僅有少數的診療方法被證實具有應用價值，如類固醇治療、激光治療或抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療。在抗VEGF 藥物治療的應用前，光凝術激光治療是DME 的常用療法，但激光光凝術僅可最低限度提高患者視力，并與引起視網膜光感受器破壞、激光視網膜瘢痕進行性擴大、脈絡膜新生血管形成及中央凹下纖維化的不良反應有關。近年來隨著抗VEGF 治療方案的發展，相較于激光光凝術，抗VEGF 藥物治療DME 的臨床療效優勢明顯。我國、歐洲藥品管理局（EMA）、美國食品藥品監督管理局（FDA）均已將抗VEGF 藥物治療納入診療指南中[3-5]。目前國內暫無阿柏西普生物類似藥上市，僅依靠進口阿柏西普注射液，價格昂貴，導致VEGF 藥物的滲透率僅為1.15%。阿柏西普注射液的適應證廣，其生物類似藥的開發顯得尤為迫切。基于此，本研究通過Meta 分析，評價阿柏西普注射液治療DME 的有效性及安全性，為臨床治療該病提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用主題詞與自由詞相結合的方式，經多次檢索后確定檢索策略。以“Eylea”“aflibercept”“Diabetic Macular Edema”“DME”和“VEGF”檢索Medline、PubMed 數據庫中所有文獻以及FDA、EMA檢索申報材料，以“艾力雅”“阿柏西普注射液”“糖尿病性黃斑水腫”和“VEGF”檢索萬方及中國知網數據庫。檢索時間截至至2020 年4 月20 日。對納入文獻的參考文獻進行手工檢索篩查。

1.2 納入標準 ①研究對象：年齡≥18 歲，性別不限；按照ADA 的診斷標準，確診為1 型或2 型糖尿病，且HbA1c≤12.0%；研究眼為糖尿病黃斑水腫導致的視力損害[6]。②研究類型：前瞻性隨機雙盲平行對照研究；③干預措施：試驗組采用原研阿柏西普注射液，對照組使用黃斑激光光凝術治療[7]；④給藥方式：前2 個月每4 周給藥1 次，然后每8 周給藥1次，持續52 周。或者前2 個月每4 周給藥1 次，然后每4 周給藥1 次，持續52 周。⑤終點指標：8 周、20周、52 周BCVA 較基線變化值；52 周時BCVA 較基線改善大于15 個字母的比例；52 周時視網膜厚度較基線的變化。

1.3 排除標準 ①研究對象為糖尿病性黃斑水腫；②個案報道、綜述、動物實驗及PK 研究；③兩組中任意一組樣本量＜10 例；④大型研究中亞組分析；⑤數據不完整及重復發表的文獻；⑥給藥方式與計劃開展的研究給藥方式不一致；⑦試驗藥物為非原研產品；⑧在BCVA 較基線的變化圖/表中，無8 周、20周數據的標準差。

1.4 文獻篩選、資料提取和質量評價 由2 位作者分別獨立按照納入與排除標準進行閱讀和篩選文獻，同時對納入的文獻進行資料提取，意見有分歧時雙方討論解決，最終意見達成一致。從各文獻提取的內容包括①納入研究的基本信息，如第一作者、發表年份等；②研究類型及試驗設計；③兩組患者的基本情況，包括樣本量，第8 周、20 周、52 周BCVA 較基線變化值均值標準差，第52 周視網膜厚度，第52 周BCVA 較基線改善字母數＞10、＞15 個字母的百分率，不良事件發生率、嚴重不良事件發生率、隨訪時間。質量評價采用Cochane 系統評價手冊5.1 版RCT 質量得評價標準[8]，包括隨機分配的方法、隨機方案隱藏、盲法、結果數據的完整性，選擇性報告研究結果等。

1.5 統計學分析 采用Stata16 軟件對提取的資料進行統計分析。定量指標選用均值差及其95%置信區間表示，二分類指標選用比值比（OR）及其95%置信區間表示，P＜0.05 為差異有統計學意義。采用I2對各研究進行異質性分析：若I2≤50%，則各研究結果間質性較小，采用固定效應模型；若I2＞50%，則各研究結果存在顯著異質性，分析導致異質性得原因，如用藥方式、年齡、性別、疾病嚴重程度等，對這些原因導致的異質性用亞組分析進行合并統計量的計算。若經這些方法分析和處理后，結果仍然有異質性，可采用隨機效應模型，采用隨機效應模型代替固定效應模型的方法進行敏感性分析。若分析結果沒有本質性改變，則可靠性較好。

2 結果

2.1 納入研究文獻的基本特征及質量 按檢索策略共檢出相關文獻2130 篇，剔除2082 篇非臨床研究、綜述等余下48 篇文獻。通過閱讀題目和摘要，根據納入和排除標準，僅有2 篇文獻入選。其中1 篇文獻[9]包括1 個研究，2 個試驗，每個試驗有兩個劑量（2Q4、2Q8），按4 項試驗處理；另外1 篇文獻[10]包括1 個研究，1 個試驗，3 個劑量組（0.5Q4、2Q4、2Q8），按3 項試驗處理，2 個研究共納入1039 只眼，其中試驗組708 只，對照組331 只。2 個研究主要終點指標均為第52 周時BCVA 較基線的變化值，鑒于目前阿柏西普國際和國內研發策略，常考慮8 或20 周時BCVA 較基線變化值作為主要終點指標，故本文采用Origin 9.0 軟件對文獻中8、20、52 周時圖中數據進行提取，并進行分析。納入研究的基本特點見表1，納入文獻偏倚風險評估見表2。

表1 納入研究文獻的基本特征

表2 納入文獻的偏倚風險評估

2.2 有效性分析

2.2.1 BCVA 較基線的變化值 7 項試驗中有4 項試驗（VIVID2Q4、VISTA2Q4、VIVID2Q8、VISTA2Q8）涉及8、20、52 周統計結果。對各個時間點異質性分析，8 周時I2=0，20 周時I2=0，52 周時I2=12.30%，采用固定效應模型，結果顯示：在第8 周，試驗組BCVA 較基線的變化值高于對照組（WMD=5.152，95%CI：4.300～6.005，P=0.000），見圖1。在第20 周，試驗組BCVA 較基線的變化值高于對照組（WMD=8.209，95%CI：7.234～9.185，P=0.000），見圖2。在第52 周，試驗組BCVA 較基線的變化值高于對照組（WMD=10.334，95%CI：9.134～11.535，P=0.000），見圖3。

圖1 兩組第8 周BCVA 較基線的變化值比較

圖2 兩組第20 周BCVA 較基線的變化值比較

圖3 兩組第52 周BCVA 較基線的變化值比較

2.2.2 52 周時BCVA 較基線改善的字母數大于15個字母的比例 7 項試驗中均有52 周時BCVA 較基線改善的字母數大于15 個字母的比例統計結果。I2=0，采用固定效應模型，結果顯示：在第52 周，試驗組BCVA 較基線的變化值大于15 個字母的比例高于對照組（OR=5.527，95%CI：4.087～7.473，P=0.000），見圖4。

圖4 兩組第52 周時BCVA 較基線改善的字母數大于15 個字母比例比較

2.2.3 52 周時視網膜厚度較基線的變化 7 項試驗中有 4 項試驗（VIVID2Q4、VISTA2Q4、VIVID2Q8、VISTA2Q8）涉及52 周時視網膜厚度較基線變化的統計結果。I2=0.00%，采用固定效應模型，結果顯示：在第52 周，試驗組視網膜厚度較基線的變化值低于對照組（WMD=-120.305，95%CI：-138.086～102.523，P=0.000），見圖5。

圖5 兩組52 周時視網膜厚度較基線的變化比較

2.3 安全性分析 對于眼部嚴重不良事件發生率，采用固定效應模型分析，結果顯示：在第52 周，試驗組患者眼部嚴重不良事件發生率低于對照組（OR=0.243，95%CI：0.078～0.755，P=0.014），見圖6。

圖6 兩組眼部嚴重不良事件發生率比較

3 討論

VEGF 被認為是最重要的新生血管生成刺激因子，在血管生成的調節中發揮核心作用，是目前新生血管性（濕性）年齡相關性黃斑變性（wAMD）和DME治療的重要靶點。VEGF 是生長因子中的一個亞族，是參與血管生成的重要信號蛋白。其中，VEGF-A 是VEGF 通路中的主要信號因子，VEGFR-2 可與VEGF-A 結合，并激活血管再生的下游通路，但VEGF 過度表達的眼底血管會進一步生長，導致病變。抗VEGF 單抗可與VEGF-A 特異性結合，競爭性抑制VEGFR-2，從而減緩眼底新生血管的進展，達到治療眼底疾病的目的。阿柏西普注射液活性成份為阿柏西普[11]。通過重組DNA 技術由中國倉鼠卵巢（CHO）K1 細胞生產的融合蛋白，該融合蛋白是由人血管內皮生長因子受體（VEGFR）胞外結構域（即VEGFR1Ig2 區和VEGFR2Ig3 區）與人IgG1 的Fc 結構域融合后形成的同源二聚體糖蛋白。

本研究顯示：①與對照組相比，在各個時間點（8、20、52 周），試驗組BCVA 較基線變化的值能有效改善；②52 周時，BCVA 較基線改善的字母數大于15 個字母的比例、視網膜厚度較基線的變化指標優于對照組；③安全性方面：試驗組在眼部嚴重不良事件發生率上低于對照組。

由于本研究為二次研究，存在一定的局限性：①納入的7 項試驗中，研究樣本量較少，其結果可能有一定的局限性；②對于一些較為罕見的不良事件，需要延長隨訪時間，同時對選擇阿柏西普治療的患者進行上市后監測；③8、20 周數據為軟件從圖中獲得，存在不可避免誤差；④本研究僅檢索了中文與英文數據庫，且檢索的數據庫較少，可能存在語種偏倚與數據庫偏倚。

綜上所述，阿柏西普治療糖尿病性黃斑水腫的療效優于激光，尤其是阿柏西普可提高DME 患者的BCVA 較基線的變化值。在安全性方面，阿柏西普治療的眼部嚴重不良事件發生率上低于激光。但因各個研究之間的試驗組給藥方式存在差異，本研究的結論需要更多的高質量隨機臨床對照試驗進一步驗證。