替莫唑胺聯合安羅替尼化療后肝損傷1 例并文獻復習

任玉蓮 王 磊 孫建光

山東中醫藥大學附屬醫院肝病科，山東濟南 250014

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷[1]，目前仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標和特效治療。本文報道了1 例肺癌腦轉移后應用安羅替尼聯合替莫唑胺化療后引起藥物性膽汁淤積經治療后好轉的病例，旨在通過診療過程及文獻復習以探討替莫唑胺致藥物性肝損傷的診斷及治療。

1 臨床資料

患者男，75 歲，因“身目黃染伴小便黃半月”于2020 年3 月27 日入住山東中醫藥大學附屬醫院，患者于2019 年10 月診斷為左肺小細胞肺癌并腦轉移，2020 年3 月6 日口服安羅替尼聯合替莫唑胺化療后出現身目黃染及尿黃。既往無其他特殊病史；否認肝炎、否認結核等傳染病史，否認大量飲酒史及其他藥物應用史。入院查體：全身皮膚黏膜及鞏膜重度黃染；腹部無明顯陽性體征。2020 年3 月23 日化驗肝功能：丙氨酸氨基轉移酶534.4 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶393.1 U/L，白蛋白25.1 g/L，堿性磷酸酶846 U/L，γ-谷氨酰轉移酶304 U/L，總膽紅素305.3 μmol/L，直接膽紅素272.1 μmol/L。入院后完善輔助檢查：血常規：白細胞11.54×109/L，嗜酸性細胞百分比為0%，中性粒細胞百分比為91%，淋巴細胞百分比為4.9%，降鈣素原0.31 ng/mL；凝血酶原時間活動度104%。甲型肝炎抗體、乙型肝炎表面抗原，丙型肝炎抗體，梅毒抗體、人類免疫缺陷病毒抗體均陰性；EB 病毒核酸及巨細胞病毒核酸陰性；自身免疫性肝病譜均陰性；腹部B 超：肝囊腫；慢性膽囊炎聲像圖；雙腎囊腫。腹部CT平掃：肝囊腫，肝內鈣化灶；膽囊壁略增厚。入院后考慮黃疸伴肝損傷原因為以下兩點：①腫瘤轉移致梗阻性黃疸：腹部CT 及B 超均未提示明顯梗阻，可排除梗阻性黃疸。②藥物性肝損傷：結合中華醫學會肝病學分會的《藥物性肝損傷診治指南》[2]，考慮患者有應用肝損傷藥物史，完善相關輔助檢查后計算RUCAM評分7 分（很可能），診斷為膽汁淤積型藥物性肝損傷。入院后給予還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸及人血白蛋白等綜合保肝治療。治療1 周復查肝功能持續惡化，自2020 年4 月3 日開始加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（甲強龍）40 mg，每日1 次靜脈滴注以減輕肝臟炎癥，6 d 后膽紅素迅速下降，糖皮質激素改為甲潑尼龍片（美卓樂）32 mg，每日1 次晨起頓服，后美卓樂逐漸減量好轉出院，隨訪患者肝功未在有波動。治療過程中肝功能相關指標見表1。

表1 治療過程中肝功能相關指標變化

2 討論

基于受損靶細胞類型分類，DILI 可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型[3]。最近一項旨在確定中國大陸DILI 發生率和原因的回顧性研究發現在中國大陸25 927 例DILI 的病例中，膽汁淤積型、肝細胞損傷型及混合型三者比例分別為20.31%、51.39%、28.30%[4]，老年患者受基礎疾病影響，膽汁淤積型和混合型比例較高。膽汁淤積型藥物性肝損傷的特點是肝臟和血清中膽紅素及膽汁酸水平升高，膽汁酸在高濃度時具有細胞毒性，內源性疏水性膽汁酸如鵝去氧膽酸、石膽酸等在肝內堆積阻礙線粒體呼吸和電子傳遞過程，導致肝細胞炎癥[5]。

替莫唑胺是一種咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑，常用于治療成人膠質細胞瘤和間變性星形細胞瘤[6]。常見不良反應為脫發，便秘，嘔吐，頭疼等，少數使用替莫唑胺的患者可出現肝損傷[7]，近年來有多項研究報道替莫唑胺可引起膽汁淤積型肝損傷甚至肝衰竭。Mason 等[8]報道了1 例膠質母細胞瘤患者在口服替莫唑胺后出現黃疸及肝功能損傷，肝臟穿刺活檢提示為急性膽管消失綜合征。Bonkovsky 等[9]研究了363 例藥物性肝損傷患者，26 例患者經肝活檢證實存在小膽管的破壞及消失，表現為嚴重膽汁淤積型肝炎。總結發現導致膽管消失的藥物包括阿莫西林/克拉維酸3 例，替莫唑胺3 例，各種中藥產品3 例，阿奇霉素2 例及15 種其他藥物。安羅替尼是我國自主研發的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，上市時間較短，主要用于非小細胞肺癌、腺泡狀軟組織肉瘤的靶向治療。其最常見的不良反應為手足皮膚反應、高血壓、蛋白尿及轉氨酶升高等[10]，但目前尚未報道經病理證實的嚴重膽汁淤積性肝損傷病例。

本文患者應用替莫唑胺聯合安羅替尼治療后出現膽汁淤積型肝損傷，加用糖皮質激素后膽紅素迅速下降，提示糖皮質激素在改善膽汁淤積中起重要作用。糖皮質激素具有強大的抑制免疫及抗炎作用，目前已有大量臨床研究證實了糖皮質激素在藥物性肝損傷中的治療作用[11-16]，對于黃疸進展較快、有重癥傾向的藥物性肝損傷患者，在無激素禁忌證的情況下及早應用糖皮質激素并根據治療反應調節劑量和療程，可獲得良好的治療效果[14]。最近一項研究[17]表明糖皮質激素可減輕肝臟炎癥，提高藥物性損傷患者生存率，強烈建議患有高膽紅素血癥（TBil＞243 mol/L）的嚴重藥物性肝損傷患者短期使用糖皮質激素以抑制阻斷免疫反應，逆轉病情。其作用機制可能為[18]：①減少炎癥因子表達及誘導炎癥細胞凋亡，減輕肝臟及毛細膽管的炎癥反應，改善膽汁的排泄并延緩肝纖維化；②增進膽汁內有機陰離子水平，從而降低膽紅素水平，促使黃疸消退；③穩定溶酶體膜，減少有毒物質對肝臟的損害；④膽汁淤積可抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸從而減少糖皮質激素的分泌[19]，補充糖皮質激素可提高機體應激能力從而促進肝功能恢復。但是也有研究報道應用糖皮質激素后并不能改善患者預后[20]，甚至加重藥物誘導的膽汁淤積[21]且糖皮質激素應用過程中亦可出現各種不良反應[22]，如感染、骨質疏松和消化道出血等，限制了臨床應用。目前糖皮質激素對DILI 的療效尚缺乏隨機對照研究，應嚴格掌握治療適應證，我國藥物性肝損傷診療指南指出[2]糖皮質激素宜用于超敏或自身免疫征象明顯且停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯的患者，并應充分權衡治療收益后應用。

通過對該患者診療的思考及相關文獻的復習，總結經驗如下：①替莫唑胺作為一種具有抗腫瘤活性的烷化劑，偶可引起嚴重膽汁淤積性肝病甚至膽管消失綜合征，需引起臨床重視；②藥物性肝損傷處于膽汁淤積期若常規應用保肝藥物效果不佳時，在排除禁忌證情況下可謹慎應用糖皮質激素以減輕肝臟炎癥，促進黃疸消退從而改善患者預后。