T2DM患者下肢大血管疾病與FGF-21和mAlb蛋白表達的關系研究

趙紅紀，尤安民，馬瑩輝

（1.洛陽市第三人民醫院檢驗科，河南 洛陽 471002；2.洛陽市中心醫院核醫學科，河南 洛陽 471002）

下肢大血管病變為2型糖尿病（T2DM）常伴隨的并發癥，常引起糖尿病足，T2DM患者合并下肢大血管病變發病早期不具備明顯的臨床癥狀與體征，患者不易察覺，大部分患者錯過了治療的最佳時期[1]。治療不及時，則加重下肢大血管病變，進展為下肢潰爛、壞疽，甚至截肢，使患者的生活質量大大降低，患者的生命安全受到威脅。及早發現并治療下肢血管病變，有利于改善T2DM患者預后，提高生活質量，具有積極的臨床意義。成纖維細胞生長因子21（FGF-21）是近年來新發現的由肝臟細胞表達的對改善胰島素抵抗，調節血脂、血糖平衡機油重要意義的生長相關性因子，可有效提高患者對胰島素的敏感性、調節血脂代謝，降低血糖[2,3]。尿微量白蛋白（mA1b）是臨床上常用的早期腎病診斷指標，同時它還作為動脈粥樣硬化疾病發生的獨立危險因素[4,5]，以糖尿病腎病為代表的微血管病變是T2DM患者常見并發癥，臨床上常檢測mA1b水平以反映T2DM患者的血管內皮狀態。為此本研究選取2017年12月至2019年5月在我院治療的2型糖尿病患者180例，根據有無病變分為病變組和糖尿病組，對比分析兩組人員及不同程度T2DM下肢大血管病變患者血清FGF-21、mAlb的水平差異，旨在確定FGF-21、mAlb與糖尿病患者下肢大血管病變的關系。現將報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料180例于我院治療的2型糖尿病患者隨機分為病變組和糖尿病組。病變組患者中男性47例，女性43例，年齡30～81歲，平均年齡（47.48±9.17）歲。根據患者對雙下肢血管彩超結果進行評分，<10分為輕度;10～20分為中度;>20分為重度。其中輕度病變組30例,中度病變組30例,重度病變組30例。糖尿病組患者中男性46例，女性44例,年齡30～81歲,2型糖尿病患者納入標準：⑴2型糖尿病診斷符合1999年WHO制定的標準；⑵檢測前未使用胰島素、胰島素類似物等。排除標準：⑴合并有惡性腫瘤、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病等其他疾病；⑵患有糖尿病酮癥、糖尿病酸中毒等并發癥患者；⑶妊娠期糖尿病患者。兩組受試者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 實驗方法 血清FGF-21。于次日清晨抽取5mL空腹靜脈血，3000r/min條件下離心，分離血清，ELISA法測定血清FGF-21水平。所需試劑盒購自北京科瑞美科技有限公司，操作步驟嚴格按照說明書進行。

mAlb檢測。留取5ml患者的晨起尿液，3000r／min條件下離心10min，獲得上層尿液，采用免疫比濁法測定mAlb含量，采用7100型全自動生化分析儀（北京科瑞美科技有限公司）。

下肢大血管病變超聲檢查。囑患者依次呈平臥、側臥及俯臥位，采用德國西門子ACUSONS2000彩色多普勒超聲診斷儀掃描下肢動脈血管，主要包括，股動脈、脛前后動脈、腘動脈、腓動脈、足背動脈等，測量以上動脈的內膜厚度。

下肢大血管病變定義為：出現以下任意一項：動 脈內膜增厚＞1 mm，存在單發、多發或彌漫性斑塊，內膜狹窄＞30%。

1.3 治療及隨訪方法 地特胰島素注射液（丹麥諾和諾德公司，進口藥品注冊證號：J20140106，3ml:300單位(筆芯)治療，患者每天1次，起始劑量為10U或0.1-0.2U/kg。

磷酸西格列汀片 （進口藥品注冊證號：H20090834，規格：100mg(以西格列汀計，用法用量：100mg/d，一天一次。所有患者均連續治療2個月。

所有患者定期醫院復查隨訪。

1.4 統計學處理 統計分析采用SPSS19.0軟件，計量資料采用（)表示，不同程度T2DM下肢大血管病變患者血清內FGF-21、mAlb水平檢測比較使用方差分析，兩組人員血清內FGF-21、mAlb水平比較采用LSD-t檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組血清內FGF-21、mAlb水平檢測 對兩組患者血清中FGF-21、mAlb水平檢測，發現病變組患者血清中的FGF-21、mAlb水平明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血清FGF-21、mAlb水平比較

2.2 不同程度下肢大血管病變患者血清FGF-21、mAlb的變化情況 對不同程度下肢大血管病變患者血清FGF-21、mAlb的水平變化，T2DM下肢大血管病變越嚴重的患者其血清內的FGF-21、mAlb表達逐漸越高（P＜0.05），見表2。

表2 不同程度下肢大血管病變患者血清FGF-21、mAlb的變化情況

2.4 T2DM下肢大血管病變與FGF-21、mAlb回歸分析 以有T2DM無下肢大血管病變為應變量,有下肢大血管病變值為1,無下肢大血管病變賦值為0,以FGF-21和mAlb為自變量,進行Logistic回歸分析,結果顯示，FGF-21和mAlb與的發生有關（P<0.05）。見表3。

表3 T2DM下肢大血管病變影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

下肢大血管疾病是2型糖尿病（T2DM）的常見并發癥，據統計發病率約為20.2%[6]。一旦合并下肢大血管病變患者臨床癥狀常表現為下肢疼痛，間歇性跛行，嚴重者致殘甚至高度截癱。關于2型糖尿病患者合并下肢大血管病變的發病機制目前尚未完全闡明，其主要病理生理學改變主要表現為下肢大血管糖脂代謝紊亂、氧化應激反應、炎性反應、胰島素抵抗等介導的動脈粥樣硬化[7]。目前關于2型糖尿病合并下肢大血管病變尚無有效的治療方法，故尋找靈敏的反映2型糖尿病患者下肢大血管病變的臨床指標對高危人群的早期防治至關重要。

血清成纖維細胞生長因子21（FGF-21）是含有209個氨基酸，由19號染色體FGF基因編碼的成熟蛋白質，主要通過促進葡萄糖的利用和降低葡萄糖分泌來降低血糖水平，主要表現在抑制脂肪分解和胰腺分泌腸高血糖素[8]，在不依賴胰島素的情況下，FGF-21與其受體特異性結合以激活底物水平磷酸化及Ras/絲裂原活化蛋白激酶活化過程，促進脂肪細胞對葡萄糖的攝取利用，降低胰島素抵抗狀態，降低血管內皮細胞的炎癥水平，緩解血管內皮細胞的氧化應激反應程度，進而延緩心血管疾病發展進程，預防并發癥的發生[9,10]。T2DM病理生理學改變主要表現為胰島素抵抗、進行性胰島β細胞功能衰退導致的以血糖升高為主要表現形式的慢性代謝異常綜合癥[11]，故改善T2DM患者的血脂異常代謝狀態是延緩T2DM發展進程，改善預后的關鍵。研究顯示[12]，FGF-21具有降低血糖，改善胰島素抵抗狀態，調控能量代謝水平的作用，是T2DM的保護性因子。但關于FGF-21參與T2DM胰島素抵抗過程中相關信號機制、作用通路、信號調節途徑及下游靶基因等均不甚明了，且研究結果并不完全一致。Chen等[13]發現T2DM患者空腹血清FGF-21水平升高，而FPG、HDL-C水平降低，三者之間呈負相關。而Li等[14]Cheng等[15]則發現空腹血清FGF-21水平與FPG、HbA1C水平間呈負相關。本研究結果顯示，病變組較非病變的T2DM患者組血清FGF-21水平顯著升高，且合并下肢大血管病變越嚴重患者血清FGF-21水平越高。可能由于，FGF-21轉錄活性在T2DM患者血脂代謝紊亂情況下被嚴重激活。有研究顯示[16]FPG升高同時，血清HbA1C、HOMA-IR、FINS、TC、TG、LDL-C、血漿FGF-21水平也隨之升高，但空腹C肽、HOMA-β、HDL-C水平降低，以此可解釋FGF-21水平受血脂狀態影響，TG升高促進其中間代謝產物游離脂肪酸（FA）水平升高，其作為過氧化物酶增殖物激活受體α（PPAR-α）激活劑，與促進糖脂代謝異常具有密切關系，提示，FGF-21水平升高是適應糖尿病性糖脂代謝異常的失代償性表現。本研究發現合并下肢大血管病變越嚴重患者血清FGF-21水平越高，提示合并下肢大血管病變的T2DM患者存在嚴重的血脂代謝紊亂，故調節血脂代謝水平，恢復血管內皮損傷細胞，是緩解T2DM患者下肢大血管病變發展進程的關鍵。

T2DM患者常合并以腎微血管病變為主要病理性改變的糖尿病腎性并發癥。臨床上常采用尿微量白蛋白（mA1b）檢測早期糖尿病腎病患者微血管病變狀況。mA1b是透過腎小球濾過膜最小的蛋白，作為腎小球損傷程度的反映指標。唐冶等[17]綜合多項臨床試驗發現，mA1b聯合腎小球濾過率可更準確、更全面預測T2DM合并心血管的發病風險。張曉野等[18]通過對比分析T2DM合并冠心病患者和非合并冠心病T2DM患者發現，前者隨著心功能降低，mA1b水平顯著升高。有文獻報道[19]mA1b是糖尿病患者動脈粥樣硬化的病理生理學基礎，成為糖尿病并發微血管病變的高危因素。本研究結果發現，治療前病變組mA1b水平較非病變組顯著升高，且經Logistic分析確定FGF-21失代償性升高和m1Ab升高是T2DM合并下肢大血管病變的獨立危險因素。

綜上所述，FGF-21、mAlb與T2DM患者下肢大血管病變存在密切關系，因此應密切關注2型糖尿病患者血清內FGF-21、mAlb表達，預防糖尿病并發癥的發生。本研究創新處，確定FGF-21、mA1b在T2DM合并下肢大血管病變及病變嚴重程度中的評估價值和分子機制作用，深化T2DM合并大血管病變病理生理機制研究，為優化臨床治療提供新的思路，具有重要的指導意義。