依那普利聯合氫氯噻嗪治療小兒急性腎小球腎炎療效及對血清IL-18和sFas/sFasL水平的影響

劉書艷，賈志英，米亞靜

（1.安陽市婦幼保健院兒科，河南 安陽 455000；2.安陽市人民醫院兒科，河南 安陽 455000；3.西安醫學院 基礎醫學部，陜西 西安 710000）

急性腎小球腎炎(Acute glomerulonephritis,AGN）臨床指的是因β-溶血性鏈球菌感染或細菌及免疫反應激發等引起的腎小球內炎癥細胞浸潤，發病急，以血尿、蛋白尿、水腫及一過性高血壓等為主要特征，多可痊愈，但若控制不佳發展為重癥則可并發心力衰竭、腎衰竭等，增加治療困難度[1]。依那普利和氫氯噻嗪均是臨床治療高血壓的常用藥，具有理想的擴血管及降壓作用，且隨著研究的不斷深入，大量報道還發現氫氯噻嗪對糾正腎臟過濾效果明顯，但大劑量使用可導致糖脂代謝異常[2]。目前臨床針對AGN的發病機制尚未明了，部分報道顯示其存在免疫異常[3]。可溶性自殺相關因子(factors associated suicide,sFas)是目前發現可引起細胞凋亡的細胞因子，可參與機體免疫功能的調節，而血清白細胞介素18（Interleukin-18,IL-18）又可選擇性激活可溶性自殺相關因子配體(fas ligand,sFasL)介導的細胞毒效應[4]。本課題結合現代藥理研究成果，應用依那普利聯合氫氯噻嗪治療，探究其治療療效及對血清IL-18和sFas、sFasL的影響，詳述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性隨機對照試驗，選取2017年4月-2019年4月于安陽市婦幼保健院、安陽市人民醫院兒科及西安醫學院3家醫院接受治療的102例小兒AGN患者為受試對象，隨機分為對照組（n=50）和觀察組（n=52）。觀察組男30例,女22例，年齡3～11歲，平均年齡7.52±2.17歲，病程2～14d，平均病程8.41±2.72d；對照組男30例，女20例，年齡3～12歲，平均年齡7.21±3.14歲，病程4～12d，平均病程8.36±2.45d。兩組基本情況均衡可比（P>0.05）。納入標準：⑴經臨床診斷符合《小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療》[5]中的小兒AGN標準者；⑵其監護人自愿簽署知情同意書者；⑶病程<1年者；⑷病歷資料完整者。排除標準：⑴急性腎衰竭者；⑵對本研究被使用的藥物存在過敏反應者。⑶同時服用影響激素、腎功能等指標的藥物治療者；⑷合并心腦血管、神經功能、凝血功能等障礙者。本研究已獲得三家醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 兩組均給予基礎治療：包括疾病健康知識教育，注意飲食上低鹽低脂，鈉鹽攝入量≦60mg/kg，可予優質蛋白，保證臥床休息，并給予降壓、降脂、利尿及抗感染等常規治療，待血壓、水腫等恢復后方可下床活動。

對照組：基礎治療+氫氯噻嗪，口服氫氯噻嗪片(生產企業：三才石岐制藥股份有限公司,規格:每盒25mg*100s,批準文號:國藥準字H44023235),劑量為1～2mg/kg,分1～2次服用,可根據患者個體化病情恢復給予加減,14d為14個療程,共治療14d。

觀察組：基礎治療+依那普利+氫氯噻嗪，口服馬來酸依那普利片（生產企業：揚子江藥業集團江蘇制藥股份有限公司，規格：10mg*16s，批準文號：國藥準字H32026567），根據高血壓的嚴重程度，起始量為10～20mg/次，qd，維持劑量為20mg/d，14d為14個療程，共治療14d。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效：參考《腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論紀要》[6]研究中有關AGN采用的療效評價方法評定，臨床治愈：患者血尿、蛋白尿、高血壓、水腫等癥狀基本消失，尿蛋白≦0.2g/24h，尿紅細胞≦3個/HP，腎功能指標恢復正常；好轉：患者癥狀體征明顯改善，尿蛋白0.3～1.0g/24h，尿紅細胞4～10個/HP，腎功能正常；未愈：各項指標達不到以上標準，惡化：腎功能進一步下降，原有臨床癥狀加重，高血壓、蛋白尿等控制不佳，臨床總有效率=（治愈+好轉）/總例數*100%。⑵腎功能：于治療前及治療14d后，常規靜脈采血后取血清處理，通過美國貝克曼AU5800系列全自動生化檢測儀，測量血肌酐(Serum creatinine,SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、胱抑素C(Cystatin C,CysC)，收集24h尿于潔凈容器中，送檢測定24小時蛋白尿定量（24-hour urine protein,24hU-pro）水平。⑶炎性因子：常規靜脈采血后取血清處理，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定患者白細胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、IL-18、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 （granulocytemacrophage colony stimulating factor,GM-CSF）、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平，所有試劑盒（上海臻科生物科技有限公司）操作均嚴格按照試劑盒自帶說明書進行。⑷細胞凋亡因子：常規靜脈采血后取血清處理，采用酶聯免疫吸附法試劑盒（武漢明德生物科技股份有限公司）測定sFas、sFasL水平，于450nm處讀取吸光度值，根據標準曲線計算濃度。⑸不良反應：觀察并記錄兩組患者治療過程中的不良反應，包括惡心、嘔吐、頭痛、上腹不適、干咳、乏力等。

1.4 統計學方法 數據分析采用SPSS19.0軟件，計數資料以率（%）表示，組間對比進行χ2檢驗，計量資料使用（）表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗，組內不同時間點相比采用配對樣本t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組及對照組臨床有效率分別為96.15%和84.00%，差異具有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組腎功能比較 治療后,兩組患者SCr、BUN、CysC、24hU-pro水平較治療前均存在顯著下降的趨勢（P＜0.05）,且組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者SCr、BUN、CysC、24hU-pro水平比較（）

表2 兩組患者SCr、BUN、CysC、24hU-pro水平比較（）

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與對照組相比，△P<0.05。

分組 時間 SCr(μmol/L) BUN（mmol/L） CysC（mg/L） 24hU-pro（g/24h）觀察組（n=52）對照組（n=50）治療前治療后治療前治療后555.26±26.12 293.01±13.20*△549.24±36.41 391.89±24.57*7.55±1.29 4.34±0.54*△7.67±1.14 5.68±0.57*3.39±0.22 2.10±0.50*△3.33±0.19 2.75±0.28*1.88±0.25 0.32±0.08*△1.89±0.26 0.85±0.16*

2.3 兩組炎性因子比較 治療后，兩組患者IL-6、IL-18、GM-CSF、TNF-α水平較治療前均存在顯著下降的趨勢(P＜0.05),且組間比較差異有統計學意義(P＜0.05),見表3。

表3 兩組患者IL-6、IL-18、GM-CSF、TNF-α水平比較（）

表3 兩組患者IL-6、IL-18、GM-CSF、TNF-α水平比較（）

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與對照組相比，△P<0.05。

分組 時間 IL-6（ng/L） IL-18（ng/L） GM-CSF（μg/L） TNF-α（ng/L）觀察組（n=52）對照組（n=50）治療前治療后治療前治療后95.26±14.12 52.89±8.57*△98.24±15.41 76.01±10.20*95.15±9.29 70.84±5.54*△95.17±8.14 82.18±6.57*1.81±0.52 0.23±0.10*△1.83±0.69 0.95±0.28*2.48±0.36 0.86±0.24 2.56±0.61 1.23±0.43

2.4 兩組細胞凋亡因子比較 治療后，兩組sFas、sFasL水平較治療前均存在顯著下降的趨勢（P＜0.05），且組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者sFas、sFasL水平比較（）

表4 兩組患者sFas、sFasL水平比較（）

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與對照組相比，△P<0.05。

分組 時間觀察組（n=52）對照組（n=50）治療前治療后治療前治療后sFas（μg/ml）20.26±3.24 3.56±1.35*△20.12±3.25 6.23±2.15*sFasL（μg/ml）0.07±0.02 0.05±0.01*△0.07±0.02 0.06±0.01*

2.5 兩組不良反應比較 兩組患者不良反應發生率均無統計學意義（P均＞0.05），見表5。

表5 不良反應比較[n(%)]

3 討論

AGN患者病初以毛細血管內增生性腎小球腎炎為主,多因β溶血性鏈球菌、細菌、病毒和原蟲感染等引起，屬于自限性疾病，短期治療后可痊愈[7]。但若控制不佳，則可于短時間內出現腎功能顯著下降、全身繼發性感染、血壓急劇升高以致腦充血及腦水腫等，因此，選擇安全有效的治療方案對延緩腎功能惡化具有重要意義[8]。

目前臨床針對ACG的治療方案包括基礎治療及藥物控制，一般無需手術，而發生急性腎衰竭時則可考慮透析治療[9]。基礎治療主要以臥床休息及對癥治療為主，雖可取得一定療效，但針對重癥患者的病情控制不佳[10]。而藥物治療中依那普利與氫氯噻嗪較為常見，以往常用于治療高血壓，后發現其還可有利于恢復腎實質病變及降低血管阻力，進而達到降血壓目的的同時，還可延緩腎功能惡化[11]。丁小煉等[12]學者采用氫氯噻嗪治療慢性腎小球腎炎，結果確證其具有改善患者腎功能，降低24hU-pro水平的作用。本研究采用聯合用藥的方法治療ACG，結果顯示其有效率可達96.15%，值得推廣。分析該結果產生的原因，則可歸于兩種藥物的作用機制，氫氯噻嗪屬于噻嗪類利尿劑的一種，主要通過作用于遠曲小管，抑制鈣離子內流及鈉鉀離子重吸收，進而達到促進血管平滑肌舒張及降低血管阻力的效果，并有利于水腫的消除。依那普利是一種基于卡托普利上改變結構后延長作用時間的第2代血管緊張素轉化酶抑制劑，口服后在肝內水解發揮藥效，可使血漿腎素活性升高的同時，減輕全身循環狀態。單獨使用氫氯噻嗪雖可取得一定療效，但聯合依那普利后兩種藥物可通過不同作用機制發揮協同作用，進而改善最終治療效果。

ACG患者機體內除明顯的腎小球毛細血管內皮細胞增生性改變，其基底膜同樣存在變態反應性損傷，表現出持續性的蛋白尿，不僅可反映腎功能狀態，且還是治療效果及預后評估的體現[13]。因此，減少蛋白尿、延緩腎臟病變是臨床治療ACG的關鍵。本研究在腎功能改善方面結果顯示出觀察組SCr、BUN、CysC、24hU-pro水平改善更為明顯，提示聯合用藥對ACG患者腎臟功能的改善更佳。可能是因為依那普利可通過阻斷ACG患者腎素-血管緊張素系統，進而對其腎臟產生保護效果，恢復其動脈功能，并降低腎小球內壓以改善其蛋白尿等癥狀。方草等[14]研究同樣證實依那普利具有保護腎功能的效果。ACG發病主要與病原菌感染及免疫功能紊亂有關，同樣是腎小球系膜病理性改變的基礎，最終導致T細胞調節功能障礙，引起細胞因子分泌異常。sFas是神經生長因子受體家族中的一員，其與sFasL結合后可激活凋亡信號的跨膜傳遞，進而對靶細胞產生毒性作用[15]。sFas存在于激活的T、B淋巴細胞等中，可參與免疫調節，而IL-18又可選擇性激活sFasL，增強細胞毒作用，加劇病情發展[16]。研究結果顯示，觀察組治療后的炎性因子及sFas、sFasL水平得到更為明顯的改善，且不良反應發生率相當，提示聯合用藥的安全有效性，確可有利于患者免疫功能的恢復，但其具體作用機制尚不明確。

綜上所述，依那普利聯合氫氯噻嗪治療小兒AGN療效顯著，其作用機制可能與改善腎功能、降低炎性因子及sFas、sFasL水平有關，值得推廣。