p2PSA、p2PSA%、PHI在前列腺癌輔助診斷中的價值

權 衡，朱 婧，廖煥金，伍 均

（1.上海交通大學附屬第一人民醫院檢驗科，上海 200080；2.上海交通大學附屬第一人民醫院嘉定分院檢驗科，上海 201803）

近年來，我國前列腺癌的發病率逐年攀升，并且病死率明顯高于歐美國家，其主要原因可能與前列腺癌的早期診斷率偏低有關[1]。目前，我國前列腺癌的初篩方法是血清前列腺特異抗原（prostate-specific antigen，PSA）聯合直腸指檢，可疑病例采用穿刺活檢診斷[2]。但血清PSA升高不僅與前列腺癌密切相關，其在前列腺炎、前列腺增生、急性尿潴留等前列腺良性疾病中水平亦可升高[3]；尤其是血清總前列腺特異性抗原（total prostate-specific antigen，t-PSA）水平處于灰區（4～10 ng/mL）時，更加難以用于診斷前列腺癌[4]。有研究結果顯示，在t-PSA處于灰區的患者中，僅有20%～30%的患者被確診為前列腺癌[5]。由此可見，PSA雖有較好的器官特異性，但對前列腺癌的診斷效能并不高。雖然前列腺穿刺活檢是前列腺癌診斷的金標準，但穿刺活檢為有創性操作，有并發出血、感染的風險，其臨床應用受到了一定的限制，因此臨床亟需可用于確定活檢時機的更好的血清學指標。有研究結果顯示，血清前列腺特異性抗原同源異構體2（prostate-specific antigen isoform 2，p2PSA）、前列腺特異性抗原同源異構體2百分比（prostate-specific antigen isoform 2 percentage，p2PSA%）和前列腺健康指數（prostate health index，PHI）在前列腺癌與良性前列腺疾病的鑒別診斷中具有較好的臨床價值[6]。本研究擬探討p2PSA、p2PSA%及PHI在良性、惡性前列腺疾病鑒別診斷中的價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2020年4—7月上海交通大學附屬第一人民醫院行經直腸超聲引導前列腺穿刺活檢的男性患者250例，年齡54～87歲，中位年齡68歲。根據病理結果分為良性前列腺疾病患者145例（良性前列腺疾病組）和前列腺癌患者105例（前列腺癌組）。綜合文獻[16]結果及本研究患者的年齡，以65歲作為臨界值，將所有患者分為≤65歲和>65歲2個年齡段。良性前列腺疾病組中，≤65歲者63例，年齡55～65歲，中位年齡63歲；>65歲者82例，年齡66～87歲，中位年齡73歲。前列腺癌組中，≤65歲者29例，年齡54～65歲，中位年齡63歲；>65歲者76例，年齡66～82歲，中位年齡71歲。各組年齡差異均無統計學意義（P>0.05）。本研究經上海交通大學附屬第一人民醫院臨床醫療技術倫理審查委員會批準（審查受理編號：2019-N-026），所有對象均知情同意。

1.2 方法

采集所有患者前列腺穿刺活檢前的清晨空腹靜脈血4 mL，4 h內離心分離血清并完成t-PSA及游離前列腺特異性抗原（free prostate-specific antigen，f-PSA）檢測。隨后將剩余的血清樣本保存于-80 ℃，統一檢測p2PSA水平。所有項目均采用UniCel DxI 800全自動化學發光免疫分析儀（美國Beckman Coulter公司）及配套試劑檢測。計算f-PSA%、p2PSA%和PHI，計算公式為：f-PSA%（%）=f-PSA/t-PSA×100%，p2PSA%（%）=p2PSA/f-PSA×100%，PHI=p2PSA/f-PSA×（t-PSA）1/2。

1.3 統計學方法

采用Graphpad Prism 7軟件進行統計分析。呈正態分布的數據以±s表示，2個組之間比較采用t檢驗。呈非正態分布的數據以中位數（M）[四分位數（P25～P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估各項指標診斷前列腺癌的效能。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 良性前列腺疾病組與前列腺癌組各項指標的比較

在≤65歲的患者中，與良性前列腺疾病組比較，前列腺癌組t-PSA、p2PSA、p2PSA%、PHI顯著升高（P<0.01、P<0.001），f-PSA%顯著降低（P<0.001），2個組之間f-PSA差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 良性前列腺疾病組與前列腺癌組≤65歲患者各項指標的比較

在>65歲的患者中，與良性前列腺疾病組比較，前列腺癌組t-PSA、p2PSA、p2PSA%、PHI顯著升高（P<0.001），f-PSA%顯著降低（P<0.001），2個組之間f-PSA差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 良性前列腺疾病組與前列腺癌組>65歲患者各項指標的比較 M（P25～P75）

2.2 ≤65歲患者各項指標鑒別診斷前列腺癌的效能

ROC曲線分析結果顯示，在≤65歲的患者中，t-PSA、f-PSA、f-PSA%、p2PSA、p2PSA%、PHI鑒別診斷前列腺癌的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.687、0.500、0.792、0.815、0.795、0.892。見表3、圖1。

表3 ≤65歲患者各項指標鑒別診斷前列腺癌的效能

圖1 ≤65歲患者各項指標鑒別診斷前列腺癌的ROC曲線

2.3 >65歲患者各項指標鑒別診斷前列腺癌的效能

ROC曲線分析結果顯示，在>65歲的患者中，t-PSA、f-PSA、f-PSA%、p2PSA、p2PSA%、PHI鑒別診斷前列腺癌的AUC分別為0.748、0.542、0.900、0.780、0.843、0.929。見表4、圖2。

圖2 >65歲患者各項指標診斷前列腺癌的ROC曲線

表4 >65歲患者各項指標鑒別診斷前列腺癌的效能

3 討論

PSA主要由前列腺上皮細胞產生，具有較好的組織特異性[7]。前列腺中的PSA可少量滲漏入血，血清PSA水平升高多見于前列腺的病理狀態，如前列腺炎、良性前列腺增生、前列腺癌。因此，PSA對前列腺癌的特異性不足，這導致了臨床為避免前列腺癌漏診而采取普遍篩查PSA的方式[8]。即便如此，多個國家和地區的前列腺癌診治指南仍然推薦50歲以上男性每年接受例行直腸指檢和血清t-PSA檢測；若有前列腺癌家族史，則推薦檢測年齡提前至45歲[9]。

傳統的血清t-PSA灰區為4～10 ng/mL，在此區間內穿刺的陽性率較低，這使得前列腺穿刺活檢時機的選擇十分困難。即使血清t-PSA水平為10.1～20.0 ng/mL時，前列腺癌的檢出率與傳統灰區相比也未顯著提高[10]。近年來，隨著血清t-PSA被列入常規體檢項目，t-PSA初篩水平為4～10 ng/mL的患者比例逐漸升高，僅以t-PSA>4 ng/mL作為前列腺穿刺指征使65%～75%的PSA升高患者接受了不必要的穿刺[11]。SCHR?DER等[12]的研究結果顯示，雖然以PSA為基礎的前列腺癌篩查有助于前列腺癌的早期發現，從而使前列腺癌轉移的風險降低，但前列腺良性疾病患者PSA也可升高，因此PSA診斷前列腺癌的特異性不高。為了彌補PSA的不足，學者們一直在不斷探索新的生物標志物用于指導臨床，以提高前列腺穿刺的準確率。f-PSA%作為基礎指標，在早期提高了PSA對前列腺癌診斷的準確性，但是依然不能滿足臨床需求。近年來，PSA的一些同源異構體先后被發現，其中p2PSA被認為具有較好的臨床應用價值。PSA前體又稱[-7]proPSA，在蛋白酶水解其N端7個氨基酸組成的前導肽后可形成氨基酸數量不一的截短形式，其中在血清中可被檢測到的有[-2]proPSA（即p2PSA）、[-4]proPSA、[-5/-7]proPSA，而[-4]proPSA和[-5/-7]proPSA可進一步裂解為[-2]proPSA。[-2]proPSA裂解速度極其緩慢，是最穩定的PSA前體物質，其在前列腺癌組織和前列腺癌患者血清中的水平會明顯升高。proPSA/f-PSA比值和基于p2PSA、f-PSA檢測結果建立的PHI作為擴展指標，經過十幾年的研究和應用，已得到臨床的認可。相對于t-PSA和直腸指檢，p2PSA及其衍生指標對可疑前列腺癌患者首次穿刺活檢結果的預測能力更好，可顯著提高對前列腺癌發生和惡性程度判斷的準確性，臨床應用價值較高[13-14]。

國外大數據研究發現，男性前列腺癌發病率以63歲為分界點，>63歲者前列腺癌發病率顯著升高[15]。本研究納入的250例前列腺疾病患者的中位年齡為68歲，綜合文獻[15]結果及本研究入選對象的年齡，以65歲為年齡的臨界值。國外有學者因過度診療對實際非癌患者的長期侵害，建議不將PSA作為前列腺癌的腫瘤標志物[16]。本研究結果顯示，無論是>65歲患者，還是≤65歲患者，前列腺癌組除f-PSA外的其他指標均高于良性前列腺疾病組（P<0.05）。這說明傳統的t-PSA、f-PSA%在良性、惡性前列腺疾病的鑒別診斷中有較大的價值，這2項指標目前仍是臨床醫生診斷前列腺疾病時重要的參考指標。

在≤65歲和>65歲2個年齡段中，PHI診斷前列腺癌的效能均最高，AUC分別為0.892、0.929。當患者年齡≤65歲時，PHI、p2PSA、p2PSA%的診斷效能均高于傳統的t-PSA、f-PSA%，與文獻報道[13-14]一致。當患者年齡>65歲時，f-PSA%的診斷效能高于p2PSA、p2PSA%，AUC為0.900。對比各項指標在≤65歲患者與>65歲患者中的診斷效能，可以發現，僅有f-PSA%的AUC變化超過0.1，其他指標在這2個年齡段中的診斷效能均較為穩定，這提示在不同年齡段中，f-PSA%診斷前列腺癌的效能有一定的差異。這與國外研究在未按年齡對患者分組的前提下得出的結論[13-14]不符。各項指標在鑒別診斷良性、惡性前列腺疾病中的最佳運用年齡段還需進一步研究。

綜上所述，新型前列腺癌標志物PHI、p2PSA、p2PSA%，尤其是PHI，可以為臨床提供更為精準的參考，以提高對良性、惡性前列腺疾病的鑒別診斷能力，減少不必要的穿刺活檢。對于>65歲的患者而言，f-PSA%仍是良好的良性、惡性前列腺疾病鑒別診斷指標，建議臨床在運用前列腺癌標志物時應結合患者年齡進行綜合分析。