不同劑量葉酸對不同MTHFR 基因型缺血性腦卒中伴高同型半胱氨酸血癥患者同型半胱氨酸水平的影響

盧曉燕 任 鈺

新疆醫科大學第一附屬醫院康復醫學科，新疆烏魯木齊 830054

《健康中國行動（2019—2030 年）》將心腦血管疾病防治作為關鍵專項行動之一[1]，腦卒中占我國居民死亡率首位[2-4]，其精準治療是近年來研究的熱點。

同型半胱氨酸（Hcy）是腦卒中的新的獨立危險因素[5]，高同型半胱氨酸血癥（HHcy）與缺血性腦卒中密切相關[6-7]。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是Hcy在人體內代謝所需關鍵酶之一[8]，常見的基因變異位點是C677T，其突變可引發葉酸代謝異常導致HHcy，其中TT型活性最差[9]。葉酸治療可在一定程度上降低HHcy，但如何選擇最合適的葉酸劑量，仍需進一步研究。本研究探討不同MTHFR 基因型、伴有HHcy 的缺血性腦卒中患者給予不同劑量的葉酸后降低Hcy 的效果，從而尋找合適的葉酸治療劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月—2019 年12 月新疆醫科大學第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）神經內科、康復醫學科接診的缺血性腦卒中并伴有HHcy 患者共376 例，根據MTHFR C677T 位點基因檢測結果分為TT 基因型、CT 基因型、CC 基因型，不同基因型患者再根據隨機數字表法分成高劑量葉酸組（其中TT型122 例、CT型46 例、CC型20 例），低劑量葉酸組（其中TT型122 例、CT型46 例、CT型20 例），兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。納入標準：①符合1995 年全國第四屆腦血管病的診斷標準[10]，經顱腦CT 或MRI 確診的缺血性腦卒中；②年齡40～80 歲；③生命體征穩定，格拉斯哥昏迷量表[11]>8 分；④伴有HHcy（血漿Hcy>15 μmol/L）。排除標準：①活動性肝病、肝腎功能不全；②甲狀腺疾病、消化道疾病病史；③惡性腫瘤；④惡性進行性高血壓；⑤呼吸功能衰竭；⑥既往有癡呆病史、精神疾病史；⑦過去一年內有葉酸服用史；⑧無法隨訪。所有研究均在患者本人或其授權的直系親屬簽署知情同意書后完成，研究通過我院醫學倫理委員會的審查。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

高劑量葉酸組給予葉酸片5.0 mg（江蘇常州制藥廠有限公司，批號：16090812、17080512、18102413），每日一次，晨起口服，低劑量葉酸組給予葉酸片0.8 mg（北京斯利安藥業有限公司，批號：S161124、S170815、S180805），每日一次，晨起口服。兩組均持續用藥3個月。

1.3 觀察指標

治療前及治療4 周、3個月后檢測血清Hcy 水平，我院檢驗科和臨床精準用藥實驗室進行血清Hcy 檢測（酶循環法）和MTHFR 基因C677T 位點基因檢測[采用MTHFR（C677T）基因檢測試劑盒，上海百傲科技有限公司，批號：20160622、20170524、20171227、20181026、20190923]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件對所得數據進行分析，計量資料符合正態分布采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗，計量資料不符合正態分布，采用中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗，兩兩比較采用Bonferroni 方法校正，檢驗水準采用0.05 除以兩兩比較的次數，計數資料采用例數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同劑量組TT型患者葉酸治療前后Hcy 水平比較

治療前，兩組TT型患者Hcy 水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療4 周后，高劑量葉酸組TT型患者的Hcy 水平低于低劑量葉酸組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；治療3個月后，兩組TT型患者Hcy 水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療4 周、3個月后，兩組TT型患者Hcy 水平低于治療前，治療3個月后兩組TT型患者Hcy 水平低于治療4 周后，差異均有統計學意義（均P ＜0.017）。見表2。

表2 不同劑量組TT型患者葉酸治療前后Hcy 水平比較[μmol/L，M（P25，P75）]

2.2 不同劑量組CT型患者葉酸治療前后Hcy 水平比較

治療前，兩組CT型患者Hcy 水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療4 周后，高劑量葉酸組CT型患者的Hcy 水平低于低劑量葉酸組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；治療3個月后，兩組CT型患者Hcy 水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療4 周、3個月后，兩組CT型患者Hcy 水平低于治療前，治療3個月后兩組CT型患者Hcy 水平低于治療4 周后，差異均有統計學意義（均P ＜0.017）。見表3。

表3 不同劑量組CT型患者葉酸治療前后Hcy 水平比較[μmol/L，M（P25，P75）]

2.3 不同劑量組CC型患者葉酸治療前后Hcy 水平比較

治療前、治療4 周后、治療3個月后，兩組CC型患者Hcy 水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療4 周、3個月后，兩組CC型患者Hcy 水平低于治療前，治療3個月后兩組CC型患者Hcy 水平低于治療4 周后，差異均有統計學意義（均P ＜0.017）。見表4。

表4 不同劑量組CC型患者葉酸治療前后Hcy 水平比較[μmol/L，M（P25，P75）]

3 討論

HHcy 通過誘導氧化應激產生大量的氧自由基對血管內皮細胞造成損傷，與心腦血管事件的發生關系密切[12]。降低HHcy 最經濟有效的方法是外源性補充Hcy 代謝相關維生素如葉酸，可顯著降低腦卒中發生風險[13-14]。在患有高血壓的中國人群中使用葉酸可降低首次腦卒中風險、推后首次腦卒中時間[15]。

多項研究建議根據個體MTHFR C677T 基因型和葉酸狀況定制葉酸療法[16-19]，強調個性化增補。強化葉酸治療不一定能事半功倍，需尋找最合適的治療劑量[20-23]。針對葉酸攝入不足的中國居民，特別是一些高危人群（包括HHcy、Hcy 代謝相關維生素缺乏、Hcy代謝通路基因缺陷），我國目前尚無相關指南。

本研究結果顯示，CT、TT型患者4 周內使用5.0 mg葉酸能夠獲得更好的治療效果，可能與長期缺乏葉酸或初始Hcy 顯著高于正常范圍有關[24]；CC型使用兩種劑量葉酸的治療效果在治療4 周及3個月后Hcy 水平比較，差異無統計學意義，說明使用0.8 mg 葉酸即可。

對于伴有HHcy 的患者，早期應盡快降低血清Hcy 水平至正常范圍，但大劑量葉酸治療給人體帶來的潛在影響尚不明確[25-26]。因此建議對CT、TT型的人群，4 周內給予5.0 mg 葉酸治療的效果更好，3個月后0.8 mg 葉酸是維持治療的合適有效劑量；CC型患者選擇0.8 mg 葉酸即可。

本研究還存在一些不足，Hcy 代謝是在多因素、多代謝途徑參與下進行的[27]，本研究未能探討其他通路上的基因多態性、不同通路上基因-基因的交互作用[14]。后期的研究將對葉酸治療不同時間段MTHFR不同位點基因型患者的血清Hcy 進行復查，同時考慮終點事件、預后及副作用等相關指標，以期得到更有意義的臨床結果。