五子衍宗丸加減聯合西藥對排卵障礙性不孕患者的促孕效果

何金群 劉鳳萍 黃亞玲 鄧麗娟 黃莉華

摘要 目的：探討五子衍宗丸加減聯合西藥對排卵障礙性不孕患者的促孕效果。方法：選取2018年6月至2020年6月清遠市中醫院收治的排卵障礙性不孕患者90例作為研究對象，按照隨機數字表法分為西藥組、中藥組和聯合組，每組30例。西藥組給予枸櫞酸氯米芬膠囊治療，中藥組給予五子衍宗丸加減治療，聯合組給予以上2種方法聯合治療，比較3組有效率、子宮內膜以及排卵率等指標。結果：治療后，聯合組、中藥組、西藥組的總有效率分別為93.33%、66.67%、73.33%，3組有效率差異有統計學意義（P<0.05）。聯合組和中藥組治療后子宮內膜明顯增厚（P<0.05）。聯合組、中藥組、西藥組的周期排卵率分別為74.05%、49.65%、62.16%，3組排卵率差異有統計學意義（P<0.05）。治療后聯合組的基礎體溫（BBT）分布雙相患者例數增加、妊娠率升高、宮頸黏液評分（CMS）提高，且優于中藥組和西藥組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：五子衍宗丸加減聯合西藥枸櫞酸氯米芬膠囊可以改善排卵障礙性不孕患者的排卵率、妊娠率、子宮內膜厚度、BBT分布以及CMS，并且評分療效較單獨使用中藥或者單獨使用西藥好。

關鍵詞 五子衍宗丸;枸櫞酸氯米芬膠囊;排卵障礙性不孕;促孕效果;子宮內膜;排卵率;體溫;妊娠

Study on the Effects of Modified Wuzi Yanzong Pills Combined with Western Medicine in the Treatment of Patients with Anovulatory Infertility

HE Jinqun1，LIU Fengping1，HUANG Yaling1，DENG Lijuan2，HUANG Lihua3

（1 Department of Obstetrics and Gynecology，Qingyuan Traditional Chinese Medicine Hospital of Guangdong Province，Qingyuan 511500，China; 2 Department of Obstetrics and Gynecology，Heyuan Traditional Chinese Medicine Hospital of Guangdong Province，Heyuan 517000，China; 3 Qingcheng District People′s Hospital of Guangdong Province，Qingyuan 511500，China）

Abstract Objective：To study the effect of Wuzi Yanzong Pills combined with Western medicine in the treatment of patients with anovulatory infertility.Methods：A total of 90 patients with anovulatory infertility admitted to Qingyuan Traditional Chinese Medicine Hospital from January 2019 to January 2020 were selected as the research objects and were randomly divided into a Western medicine group，a traditional Chinese medicine group and a combined group，with 30 cases in each group.Patients in the Western medicine group were treated with clomiphene citrate capsule，and patients in the traditional Chinese medicine group were treated with Wuzi Yanzong Pills，and patients in the combined group were treated with both methods above.The efficiency，endometrium and ovulation rate were compared among in the 3 groups.Results：After treatment，the total effective rates of combined group，traditional Chinese medicine group and Western medicine group were 93.33%，66.67% and 73.33% respectively.There was significant difference among 3 groups（P<0.05）.The endometrium in the combined group and the traditional Chinese medicine group was obviously thickened（P<0.05）.The periodic ovulation rates of combined group，Chinese medicine group and Western medicine group were 74.05%，49.65% and 62.16% respectively.There was a statistically significant difference in ovulation rate among the 3 groups（P<0.05）.After treatment，BBT scores of biphasic patients in the combined group increased，pregnancy rate increased，CMS scores increased.Those were better than those in the traditional Chinese medicine group and Western medicine group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Wuzi Yanzong Pills combined with clomiphene citrate capsule can significantly improve ovulation rate，pregnancy rate，endometrial thickness，BBT distribution and CMS of anovulatory infertility patients，and the distribution is better than that of traditional Chinese medicine only or Western medicine only.

Keywords Wuzi Yanzong Pills; Clomiphene citrate capsules; Anovulatory infertility; Effect of promoting pregnancy; Endometrium; Ovulation rate; Body temperature; Pregnancy

中圖分類號：R289.5;R711.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.021

當女性機體中樞神經系統-下丘腦-垂體-卵巢軸功能以及內分泌調節正常時，成熟卵子會從卵泡逸出，一旦患者長期處于各種壓力中，女性正常的內分泌節律紊亂，就會導致排卵功能障礙不孕癥[1]。目前，不孕人群中有20%～38%的患者為排卵障礙性不孕，嚴重影響患者夫妻雙方的身心健康以及家庭幸福。目前西醫常采用克羅米芬等對患者進行治療，從而誘發患者排卵。中醫主要的治療方式是調節內分泌失調，常用藥物有五子衍宗丸等。中西醫治療該病各有所長，但西藥治療排卵功能障礙不孕癥存在一系列不良反應，如排卵率高、妊娠率低等，無法根治該病。中藥治療顯效慢，對于大齡婦女來說，妊娠風險增高，而中西醫結合治療能夠很好地克服以上不足[2-4]。本研究選取了90例排卵障礙性不孕患者，采用五子衍宗丸加減聯合西藥治療并取得了良好的療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年6月清遠市中醫院收治的排卵障礙性不孕患者90例作為研究對象，按照隨機數字表法分為西藥組、中藥組和聯合組，每組30例。聯合組患者年齡為20～42歲，平均年齡（30.12±4.17）歲;病程為0.7～4年，平均病程（2.41±1.19）年;原發性患者24例，繼發性患者6例。中藥組年齡范圍：20～40歲，平均年齡（30.19±4.29）歲;病程0.8～4年，平均病程（2.47±1.37）年;原發性患者19例，繼發性患者11例。西藥組年齡21～40，平均年齡（30.34±4.01）歲;病程0.7～4年，平均病程（2.46±1.23）年;原發性患者21例，繼發性患者9例。3組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究由清遠市中醫院醫學倫理委員會審核并批準。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準根據《臨床生殖內分泌與不育癥》[5]以及《婦產科學》[6]制定。排卵障礙：連續超聲監測3個月以上未見成熟卵泡;黃體生成素低于40 IU/L，雌二醇低于400 pg/mL;陰道脫落細胞涂片未見周期性變化;基礎體溫呈單相;宮頸黏液未出現橢圓體。不孕：男方無生殖功能異常，性生活正常，未采取避孕措施1年未妊娠者。

中醫診斷標準根據《中醫婦科學》[7]以及《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]制定：符合腎虛血瘀證的臨床特征：舌淡紫或有瘀點瘀斑，脈沉細澀;婚久不孕;月經后期或閉經，經色淡黯或紫黑，夾有血塊，痛經;頭暈耳鳴;腰膝酸痛或刺痛、拒按，性欲減退。

1.3 納入標準

夫妻性生活正常，未采取避孕措施，2年未懷孕者;符合中西醫排卵障礙性不孕的相關診斷標準者;知情并志愿參與該項試驗者。

1.4 排除標準

對本研究所使用的藥物過敏者;由遺傳性生理缺陷、輸卵管性因素、免疫性因素、子宮內膜異位癥、子宮發育不良等其他因素導致的不孕者;治療過程中服用其他不孕藥物或并用了其他方法進行治療的患者。

1.5 脫落與剔除標準 1）發現納入不符合納入標準的病例;2）患者不愿意繼續配合治療，自行要求退出的病例;3）出現嚴重并發癥需改變治療方案的病例;4）對本研究藥物過敏的病例;5）未規律服藥或者服用其他藥物而無法評估療效的病例;6）合并有嚴重心肺肝腎等功能障礙者。

1.6 治療方法

3組患者服藥期間忌食辛辣、腥冷、油膩之品。西藥組給予患者口服枸櫞酸氯米芬膠囊治療（廣州康和藥業有限公司，國藥準字H44021970），1粒/d，5 d為一個療程，一般自月經周期結束后開始服藥。若患者有閉經，則應先用黃體酮，撤退性出血的第5天開始服用，重復5個療程。若患者在治療后無排卵，在下一次的療程中劑量可增加至2粒/d。中藥組月經調治期，給予患者口服五子衍宗丸（主要方藥：枸杞子、菟絲子、覆盆子、五味子、車前子各20 g），煎煮之后取湯劑200 mL，每日1劑，自月經周期結束后開始服用5～7 d。

檢查卵泡直徑達1.8 cm左右時，即卵泡調治期改為五子衍宗丸加減促排卵進行治療，該方劑組成為：枸杞子、菟絲子、覆盆子、五味子、車前子各20 g;腰膝酸軟者加杜仲、桑寄生各10 g;腎陽虛弱者，加仙茅、肉蓯蓉各10 g;陰虛內熱者，加生地黃、知母各10 g;腎虛挾有下焦濕熱者，加黃柏10 g、蒲公英15 g，煎煮之后取湯劑350 mL，每日1劑，每連服4 d間隔1 d，整個療程為30 d。治療期間妊娠者則停止治療。聯合組聯合使用以上的西藥和中藥，所用藥物同時進行治療，治療30 d。治療結束后均隨訪3個月經周期。

1.7 觀察指標

1.7.1 基礎體溫（Basal Body Temperature，BBT）監測 患者于每日晨起尚未進行任何活動時測量，普通水銀溫度計舌下含服5 min，并自行記錄每日測量體溫。單相：基礎體溫沒有規律的變化;雙相不典型：黃體期高溫相升高不超過0.3 ℃，持續時間≤11 d;雙相典型：黃體期高溫相升高0.3～0.5 ℃，持續時間≥12 d。單相BBT為無排卵，雙相為有排卵。

1.7.2 超聲監測 所有患者均于治療前行超聲測子宮內膜厚度，在治療最后一個月經周期的第10～16天繼續進行超聲監測，每2 d監測1次子宮內膜厚度及排卵情況，如患者在此期間妊娠則停止監測。排卵率=排卵周期數/治療周期數×100%。平均子宮內膜厚度=每次監測子宮內膜厚度之和/監測次數。

1.7.3 宮頸黏液評分（Cervical Mucus Score，CMS）? 治療后在超聲監測過程中發現至少一個卵泡直徑≥1.8 cm時，取該患者宮頸黏液，進行宮頸黏液評分，并按照評分進行評價，如CMS≥8分，為宮頸成熟，CMS≥12分提示將于24～48 h內排卵，CMS急劇下降，宮頸黏液迅速減少且變稠，提示已經排卵[9-10]。

1.7.4 妊娠指標 記錄2組排卵情況及妊娠率。排卵情況根據超聲監測結果判定;治療及隨訪期間，于排卵后12～14 d進行尿妊娠試驗或血人絨毛膜促性腺激素檢測，為陽性則為生化妊娠;排卵4周后經彩超檢查見宮內妊娠囊為臨床妊娠。妊娠率=妊娠患者數/患者總數×100%。

1.8 療效判定標準

治療后評價治療效果，分為痊愈、顯效、有效、無效4個等級，療效指數=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%，參考《中醫病證診斷療效標準》判定;治愈即妊娠，BBT雙相或月經周期正常，療效指數≥95%，無其他癥狀;顯效即排卵基本恢復，BBT呈不典型雙相，月經周期基本正常（40天以內），70%≤療效指數<95%，無其他癥狀或癥狀減輕;有效即排卵不改善，月經略有改善，其他癥狀減輕，30%≤療效指數<70%;無效即排卵月經均無改善，療效指數<30%。臨床有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

1.9 統計學方法

采用SPSS 21.0統計軟件對數據進行分析，3組患者總療效、BBT以及排卵率采用χ2檢驗;計量資料如子宮內膜厚度和CMS以均數±標準差（±s）表示，兩兩比較采用q檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組臨床有效率比較

3組臨床有效率差異有統計學意義（χ2=6.69，P<0.05），且聯合組高于中藥組和西藥組，差異有統計學意義（χ2=6.67;χ2=4.32，P<0.05）。見表1。

2.2 3組治療前后BBT分布比較

3組治療前BBT分布差異無統計學意義（P>0.05），治療后3組的BBT分布差異有統計學意義（χ2=14.84，P<0.05），其中聯合組的雙相分布優于中藥組和西藥組，差異有統計學意義（χ2=13.96;χ2=9.84，P<0.05）。見表2。

2.3 3組平均子宮內膜厚度比較

3組患者經過治療后，子宮內膜厚度均有所增長，但僅發現聯合組和中藥組的子宮內膜顯著高于治療前（P<0.05）。3組治療前、治療后的子宮內膜厚度差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 3組排卵情況比較

聯合組監測到158個月經周期，周期排卵個數為117個，周期排卵率為74.05%;中藥組監測到143個月經周期，周期排卵個數為71個，周期排卵率為49.65%;西藥組監測到148個月經周期，周期排卵個數為92個，周期排卵率為62.16%;3組排卵率差異有統計學意義（χ2=19.04，P<0.05），其中聯合組優于中藥組和西藥組，西藥組優于中藥組，差異有統計學意義（χ2=4.62，P<0.05）。

2.5 妊娠率比較

治療一個月后，聯合組妊娠率為56.67%，顯著高于中藥組和西藥組（χ2=5.55;χ2=4.43，P<0.05），而中藥組和西藥組的妊娠率差異無統計學意義（χ2=0.08，P>0.05）。見表4。

2.6 3組治療前后CMS比較

與治療前比較，治療后3組CMS均顯著提高，差異有統計學意義（q=4.94;q=3.12;q=2.32，P<0.05）。治療后3組CMS比較，差異有統計學意義（P<0.05），其中聯合組的CMS分別高于中藥組和對照組（q=3.04，q=5.03，P<0.05）。

3 討論

排卵障礙性不孕患者一般孕酮分泌不足或黃體早衰，導致黃體功能不全，卵泡發育受阻，不能成熟或直徑、形態異于正常卵泡，無法正常排卵或排卵但不能與精子結合。女性激素分泌主要受到下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸的調節，卵巢內調節功能、甲狀腺及腎上腺功能的影響。當女性機體精神過度緊張、環境氣候變化時，有可能會引起機體下丘腦、垂體、卵巢等控制激素分泌的器官功能紊亂，從而導致患者卵巢激素分泌異常，會引起患者的體溫、宮頸黏液、子宮內膜厚度等改變而無法正常排卵，引起排卵障礙性不孕[11-13]。

枸櫞酸氯米芬膠囊是由N，N-二乙基-2-[4-（1，2-二苯基-2-氯乙烯基）苯氧基]乙胺順反異構體混合物的枸櫞酸鹽組成的抗性激素藥，可以與下丘腦雌激素受體結合，干擾著內源性雌激素的負反饋，促進黃體生成激素與促卵泡生成激素的分泌，促進卵泡生長發育，卵泡發育消耗雌激素從而使卵泡釋放增加，正反饋刺激排卵前促性腺激素的分泌，導致排卵增加，從而提高妊娠率。西藥組治療后排卵障礙性不孕者的生理周期逐漸恢復正常，體溫調節恢復正常，BBT分布雙相例數變多。中醫認為排卵障礙性不孕癥歸于月經不調、崩漏、閉經溢乳綜合征、不孕癥等范疇，以腎虛肝郁為主要病因，如《素問》記載：“女子七歲腎氣盛，……任脈通，……故有子，……七七任脈虛，太沖脈衰少，……故行壞而無子也。”“督脈生病，女子不孕。”因此治療該病應以補腎暖胞宮、活血調沖任為主[14-16]。采用五子衍宗丸加減治療后，中藥組的有效率略低于西藥組，BBT分布雙相例數變多，患者排卵情況得到改善。而兩藥聯合使用，BBT分布雙相增多，優于中藥組和西藥組。

治療后，隨著性激素的周期性變化，影響宮頸黏液的周期性分泌。隨著雌激素水平提高，宮頸黏液分泌量也增加，3組患者CMS均升高，且聯合組的CMS高于其余2組。五子衍宗丸方中枸杞子、菟絲子補腎精，壯陽道;覆盆子益腎固精縮尿，養肝明目;五味子斂肺，滋腎，生津;車前子利小便;全方補中寓瀉，補而不膩，共奏補腎益精之功。月經調治期使用，疏通胞宮脈絡通暢，調血理血，有利于卵泡生長發育。當卵泡直徑達1.8 cm左右時，五子衍宗丸方的加減方中，杜仲、桑寄生可補肝腎、強筋骨，進而扶正固本，改善腰膝酸軟;仙茅、肉蓯蓉可補腎陽、強筋骨、祛濕寒、益精血，進而改善腎陽虛弱;生地黃、知母可清熱、涼血、養陰、生津，進而改善陰虛內熱;黃柏、蒲公英可清熱燥濕、利尿通淋，進而改善腎虛挾有下焦濕熱，五子衍宗丸方的加減方可益腎健脾，暖巢增液，宣散脈絡，進而促進卵泡成熟并正常排出，但是該法排卵率低于西藥組[17-21]，但聯合西藥使用患者的排卵率顯著高于中藥組和西藥組（P<0.05）。研究證實中西醫結合治療對排卵障礙性不孕癥的治療比單獨使用中醫或西醫治療效果要好，與黃峰等[22]的研究結果相一致;此外，現代藥理學研究指出，五子衍宗丸方的加減方有性激素、促性腺激素的效果，可發揮調節腎-天葵-沖任-胞宮生殖軸的作用，進而產生促排卵功效[23-25]。由于隨訪時間不足，尚未對患者停藥后的不良反應進行觀察，但研究發現患者會產生盆腔、下腹部痛，卵巢纖維瘤增大，乳房不適，月經量增多或不規則出血，精神緊張，過敏性皮炎等癥狀。

綜上所述，五子衍宗丸加減聯合西藥枸櫞酸氯米芬膠囊發可以改善排卵障礙性不孕患者的排卵率、妊娠率、子宮內膜厚度、BBT分布以及CMS，并且評分療效較單獨使用中藥或者單獨使用西藥更好。

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（2021-04-09收稿 責任編輯：張雄杰）