周彩云教授分期辨治白塞病的臨證經驗

王鑫 張羽 呂行 李詩雨 李南南 周彩云

摘要 白塞病是一種以血管炎為基本病理改變的慢性全身性炎癥疾病，病變可累及多系統，病情復雜，纏綿難愈。周彩云教授主張中西醫結合治療白塞病，提出了分期辨治的治療原則，認為“濕熱毒邪內蘊、熱毒傷絡”為本病病機關鍵，急性活動期關鍵病機為“濕熱毒邪內蘊、熱毒傷絡”，治療應以清熱解毒、涼血護絡為大法，可兼以清熱利濕;間歇期病機特點為“脾氣虧虛、濕熱毒余邪內蘊、絡脈受損”，治療應益氣健脾，兼清熱解毒利濕、涼血護絡。

關鍵詞 白塞病;分期辨治;周彩云;經驗;貝赫切特綜合征;中醫藥;急性活動期;間歇期

Professor ZHOU Caiyun′s Clinical Experience in Stage Syndrome Differentiation Treatment of Behcet′s Disease

WANG Xin，ZHANG Yu，LYU Xing，LI Shiyu，LI Nannan，ZHOU Caiyun

（Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China）

Abstract Behcet′s disease is a chronic systemic inflammatory disease with vasculitis as the basic pathological change.The disease can affect multiple systems with complex conditions and is very easy to relapse.Professor ZHOU Caiyun advocates integrated Chinese and Western medicine for Behcet′s disease.She proposes treatment based on stage differentiation and considers that the essential pathological mechanism is not only dampness-heat toxin amassment but also collaterals injury caused by heat toxin.In acute active phase，the key pathogenesis is dampness heat and pathogenic toxin accumulated in interior and heat-toxicity hurting collateral.The main treatment should be clearing heat and removing toxicity，cooling blood and protecting collaterals，assisted by promoting dieresis.In intermission，the main pathological mechanism is deficiency of spleen qi，remnant dampness-heat toxin，and damaged collaterals，which can be treated by replenishing qi and invigorating spleen，with the main treatment at acute phase as its assistance.

Keywords Behcet′s disease; Staged syndrome differentiation treatment; Professor ZHOU Caiyun; Clinical experience; Behet syndrome; Traditional Chinese medicine; Acute active phase; Intermission

中圖分類號：R259;R59文獻標識碼：Bdoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.024

白塞?。˙ehcet Disease）又稱貝赫切特綜合征（Behet Syndrome，BS）是一種慢性全身性血管炎癥疾病，曾被人們稱為“口-眼-生殖器三聯征”，主要表現為復發性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害，也可累及血管、神經系統、胃腸道和關節等器官[1]。本病在地中海、中東和東亞地區高發，又稱絲綢之路病，在我國并非罕見，發病率大約為14/10萬，男性居多[2-3]。本病病因尚未明確，基本病理為血管炎，所有類型血管均可受累，2012年Chapel Hill系統性血管炎分類標準將BD定義為變異性血管炎[4]。BD病情復雜多變，輕者可自行緩解，重者能危及生命，難于治愈。大量遺傳學研究也證實BD是一個多基因位點的復雜疾病[5]。因此，BD屬于風濕免疫疾病中的疑難病。目前西醫尚無特效方法，治療主要采用非甾體抗炎藥、糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等，上述藥物療程長，停藥病情易反復。中醫治療重視整體觀念，強調辨證論治，不良反應較少，具有獨特優勢。

周彩云教授為第二批“全國名老中醫藥專家學術繼承工作”房定亞教授學術經驗繼承人，從事中西醫結合治療風濕免疫疾病臨床、教學研究30載，積累了豐富的臨證經驗。周教授主張中西醫結合治療，提出分期辨治的治療原則，將BD分急性活動期和發作間歇期治療，具有較好的療效，現將其治療經驗介紹如下。

1 “濕熱毒邪內蘊、熱毒傷絡”為病機關鍵

中醫學無BD的病名，根據該病的臨床癥狀，多數醫家將其歸于“狐惑病”范疇。其病名首見于漢代《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病脈證治第三》中，謂：“狐惑之為病，狀如傷寒，默默欲眠，目不得閉，臥起不安，蝕于喉為惑，蝕于陰為狐，不欲飲食，惡聞食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白，蝕于上部則聲嘎，甘草瀉心湯主之。”“蝕于下部則咽干，苦參湯洗之?！薄拔g于肛者，雄黃熏之?！薄澳撘殉烧?，赤小豆當歸散主之?！贬t圣張仲景對狐惑病的臨床表現進行了詳細描述，并給出了理法方藥。歷代醫家對狐惑病病因病機又有不同認識，多數認為“濕熱內蘊”為關鍵病機。

周彩云教授認為，BD臨床表現多種多樣，輕重不一，“狐惑病”之名即可看出古人對其病情復雜多變特點的認識。中醫學認為，本病多由外感濕熱毒邪或素體脾虛濕聚，日久蘊熱生毒，瘀血內停，濕熱毒邪上攻口眼，下注二陰，外犯肌膚、流注關節經絡，內侵臟腑，熱毒傷絡，變生諸癥。主要病機特點為本虛標實，虛實夾雜，其中本虛常為脾臟虛損為主，標實以濕熱毒蘊、痰瘀互結為主。整個病情演變過程，脾臟虛損為本，濕、熱、毒為標，多夾有痰瘀，同時標本互為因果，脾虛運化不利，痰濕內生，郁久化熱，熱盛為毒，熱毒傷絡;濕熱毒邪內蘊，日久燔灼氣陰，耗傷氣血，則脾氣虧虛更甚。

周教授強調，本病病因復雜，濕、熱、毒、瘀為其病理基礎，“熱毒”是最重要的致病因素?！端貑枴の宄Ｕ笳摗吩唬骸胺蚨菊?，皆五行標盛，暴烈之氣所為也?！笨梢娦皻馐⒄邽槎?。首先，本病發病有明顯性別特征，男性患者血管、神經系統及眼受累較女性多且病情重，慮其病邪多從陽化熱。本病臨床表現也具有毒邪致病的特點。BD臨床表現多種多樣、輕重不一，輕者僅發口腔黏膜潰瘍，嚴重者不僅病變累及范圍廣，外犯肌膚腠理關節，內侵臟腑經絡血管，并且病情兇險，有失明、出血、昏迷之癥，同時本病病情常不斷變化，發作與緩解交替出現，治療非常棘手，如徐彬在《金匱要略論注》說：“毒盛在上侵蝕于喉為惑，謂熱淫如惑亂之生也……毒偏在下，侵蝕于陰為狐，謂柔害而幽隱如狐性之陰也?！庇肉凇督饏T要略心典》亦說：“瘡家因為狐惑病者，有因為陰陽毒者，要之，亦是濕熱蘊毒之病?！倍紡娬{無論毒在喉或在陰、或在目，都屬濕熱蘊毒之病。

盡管BD西醫病因和發病機制尚不明確，現代醫學也發現，環境因素尤其是病原微生物感染是重要的促發因素，病毒、細菌等在BD的發病機制中起重要作用[6]。如隋·巢元方《諸病源候論·傷寒病諸候》指出“蟲食所致”，明·趙以德在《金匱玉涵經二注》指出：“狐惑病，謂蟲蝕上下也?！笨梢钥闯?，BD的發病原因與“病原微生物”即中醫學的“蟲”“毒”密切相關[7]。其次，BD的病因病機具有“熱毒傷絡”的特征。BD基本病理特點為“血管炎”，可以累及所有大小的血管，血管病變患病率1.8%～51.6%，我國患病率為7.7%，是BD致殘致死的主要原因[8]。其中，大血管受累的發生率為14.3%～30.0%，動脈和靜脈均可受累[9-10]。我國有學者回顧性分析總結BD心血管系統受累患者的臨床特點，結果顯示心血管系統損害是BD的嚴重臟器受累表現之一[11]。高凝狀態在許多BD患者中普遍存在[12]。BD血栓形成發病率約12%，常見于病情活動的男性患者，且95%呈多發性[13]。周彩云教授認為，BD的血管炎引起血管內皮損傷等表現符合中醫“絡病”的特點。BD發病初期，熱毒熾盛，直入血分，絡脈受損，即出現血管炎癥，為“新病入絡”，并非我們傳統認為的“久病入絡”，因此，提出“濕熱毒邪內蘊、熱毒傷絡”為本病關鍵病機，并且貫穿整個病程。如巢元方在《諸病源候論·傷寒狐惑候》中云：“因傷寒而變成斯疾”“蟲食所致”“由濕熱毒氣所為也?！毙毂蛟凇督饏T要略論注》亦說：“狐惑大抵皆濕熱毒所為之病?！?/p>

2 分期辨治

BD具有較強的異質性，并且具有病程長、病情復雜、病癥較多的特征。西醫依據該病不同病程病情特點分為急性活動期和發作間歇期。在不同的階段，其病機不盡相同，周彩云教授根據各期中醫病機特點進行分期辨治，確立了清熱解毒、涼血護絡、健脾利濕的總體治療原則，并且提出急性活動期治宜清熱解毒、涼血護絡，兼清利濕熱;發作間歇期治以益氣健脾，兼清熱解毒、清熱利濕、涼血護絡。

2.1 急性活動期 急性活動期多見于BD發病早期及病情復發者，此期患者病情常常發生明顯變化，有典型的口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎、皮膚損害以及消化道、關節、神經系統、血管受累等表現，多數患者治療藥物為激素聯合免疫抑制劑，有些重癥患者如大血管病變、神經BS需要大量糖皮質激素沖擊治療。

BD急性活動期常見的中醫癥狀包括：輕者新發口腔潰瘍、外陰潰瘍，潰瘍附近皮膚色鮮紅，可覆有膿苔，疼痛明顯，或目赤腫痛、視物模糊，甚者可迅速出現失明，或急性腹痛腹瀉，嘔血、黑便;或頭暈頭痛，肢體活動不利，重者偏癱，也可見下肢腫脹疼痛，關節腫痛，下肢結節紅斑，顏面、胸背痤瘡樣皮疹，可伴有口干、口苦、口臭，脘悶，納呆，胸脅脹滿，小便黃赤，大便干結或大便不爽，舌紅苔黃膩，脈滑。

周彩云教授認為本病急性活動期雖癥狀紛繁復雜、輕重不同，但其統一的病理特征為“血管炎”，中醫病機特點以標實為主，多由感受濕熱毒邪或素體脾虛濕盛，日久蘊熱成毒，熱毒損傷絡脈，甚至臟腑功能失調，痰瘀互結，循經入絡，變生諸癥，甚者出現危重證候?！皾駸岫拘皟忍N、熱毒傷絡”為BD急性活動期關鍵病機，治療應以清熱解毒、涼血護絡為大法，兼以清熱利濕。常選四妙勇安湯為基本方，臨床隨證加減，每每取得佳效[14-15]。

四妙勇安湯出自清代《石室秘錄》，后被《驗方新編》收錄，由金銀花、玄參、當歸、生甘草四味藥物組成，其功效為清熱解毒，活血止痛，主要用于毒熱內盛而致的瘡疽潰爛之證，是治療脫疽的良方?，F代醫家也將其用于治療熱毒型血栓閉塞性脈管炎，或其他原因引起的血管栓塞病變。周教授常用本方治療具有“血管炎”病理特征的自身免疫疾病。方中金銀花味甘寒，善于清熱解毒為君，能清氣分之熱，又能解血分之毒?！侗静菡费裕骸敖疸y花，善于化毒，故治癰疽、腫毒、瘡癬、楊梅、風濕諸毒，誠為要藥?！苯疸y花作為清熱解毒的良藥，具有很好的抗炎活性，可能與抑制核因子κB信號通路活化有關[16]，并有研究發現其抗炎活性呈現多分子、多靶點和多通路的特點[17]。玄參為臣，性味苦咸、微寒，有清熱解毒、滋陰降火的功效，助金銀花以解熱毒?！镀穮R精要》謂其：“消咽喉之腫，瀉無根之火?！薄侗静菡x》：“亦能外行于經隧，而消散熱結之癰腫?！爆F代藥理研究發現，玄參可以通過降低炎癥因子腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α），抑制動脈核因子κB的過量表達等機制發揮抗炎作用[18-19];并且對熱證模型大鼠的物質與能量代謝有抑制作用[20]。當歸為佐，和營血，養血活血，行血中之凝滯，又可祛瘀生新。甘草生用，清解百毒，調和諸藥，為佐使，配金銀花以增強清熱解毒之功。此方藥味雖少，量大力專，諸藥合用共奏清熱解毒、涼血護絡之功。有研究證實，四妙勇安湯能有效降低CRP及炎癥介質水平，具有抗炎、保護血管內皮細胞[21]和抑制血小板聚集及抗血栓形成的作用[22]。

周教授在臨證中根據患者病情隨證加減，反復口腔黏膜潰瘍，潰瘍深大疼痛明顯者，常山、炙甘草合用，用量8～15 g，生甘草清熱解毒，炙甘草益氣補虛;舌尖邊新發潰瘍疼痛者，加淡竹葉以淡滲利濕，清心除煩，并引濕熱從小便而解;外陰潰瘍者，加苦參、車前草清下焦熱毒，赤小豆清利濕熱;皮膚病變見結節紅斑、痤瘡者，加牡丹皮、赤芍、蒲公英清熱涼血、解毒散結，其中赤芍具有抗炎、抗凝、抗血栓作用[23]，常用于血管病變;眼部受累，出現眼炎（葡萄膜炎）者，加菊花、蒲公英、槐米、赤小豆清解肝經郁熱;關節腫痛者，加萆薢、豨薟草清熱利濕、通痹止痛;消化道潰瘍者，加海螵蛸、白及收斂生肌;神經BD，肢體活動不利者，加石菖蒲、遠志化濕醒神。

2.2 發作間歇期 BD發作間歇期病情趨于穩定，可以維持數周、數月或數年，其皮膚、眼、關節、血管、神經系統等往往無新發癥狀，實驗室檢查紅細胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate，ESR）、C反應蛋白（C-reactive Protein，CRP）正常，一部分患者可以不用西藥，多數患者激素逐漸減停，免疫抑制劑長期應用以維持病情、防止復發。

周教授認為BD發作間歇期的診治需要關注3個方面：1）BD發作間歇期雖然沒有典型的新發癥狀，但是重要系統受累患者仍會有不同的臨床癥狀，如眼睛后葡萄膜炎患者可以視力受損，重者失明;深靜脈血栓或者動脈瘤患者，在外科手術等治療后仍有肢體腫脹，體能下降;神經系統受累患者可以有偏癱、肢體活動不利、感覺及運動障礙，嚴重者生活不能自理，生命質量明顯下降;2）此期癥狀雖然未見新發，但是疾病并未治愈，病理特征屬于“亞臨床血管炎”，病情僅是“相對穩定”，一定的誘發因素仍可以激發免疫反應，促進血管炎癥，出現病情反復，因此治療上特別要重視“預防復發”;3）因久病慢性消耗、長期服用激素、免疫抑制劑，此期常見到神疲乏力，腰膝酸軟，胃脘不適，納差，免疫力減低反復外感等脾腎氣虛、腎陽不足等證候。

BD間歇期中醫病機特點為本虛標實、虛實夾雜。此時雖邪氣漸去，濕熱毒余邪仍存，熱毒亦未盡除，絡脈受損，臟腑功能失調，痰瘀互結;同時久病濕熱毒邪灼傷氣陰，致正氣虛衰，尤以脾氣虧虛為甚，長期服用激素、免疫抑制劑等藥物，更傷脾胃，氣血生化不足，出現消化功能、免疫功能下降。因此，“脾氣虧虛、濕熱毒余邪內蘊、絡脈受損”為BD間歇期關鍵病機，中醫治療原則應“扶正祛邪”，扶正為主，攻補兼施，重點益氣健脾，兼清熱解毒利濕、涼血護絡，合宜而施。周教授常以四君子湯合四妙勇安湯為基本方，臨床隨證加減。

四君子湯出自宋代《太平惠民和劑局方》，由人參、白術、茯苓、炙甘草組成，具有益氣健脾的作用。方中人參為君，味甘性溫，補益脾胃之氣;白術苦溫，助君藥健脾燥濕，為臣藥;茯苓甘淡，健脾滲濕，為佐藥;炙甘草甘平，益氣和中，調和諸藥，為使藥。四藥相配，補中有行，補而不滯，共奏益氣健脾之功。周教授常將本方用于BD發作間歇期脾虛證的治療。研究顯示，四君子湯具有免疫調節作用，對細胞免疫、體液免疫等有廣泛的作用[24]，可通過降低TNF-α水平以促進胃黏膜損傷的修復[25]。它可有效調節脾氣虛大鼠模型機體功能[26]，對脾虛大鼠腸道菌群也有明顯恢復調節作用[27]。

周教授在臨證中根據患者病情隨證加減，腸BD患者久病，胃脘隱痛喜溫，納差，便溏者，加干姜、海螵蛸，溫中散寒、制酸止痛;神經BD致偏癱、肢體活動不利者，加天麻、葛根以祛風通絡;血管受累靜脈血栓者，肢體腫脹、乏力者，加赤芍、丹參以涼血通絡;服用大劑量激素出現潮熱盜汗、心悸失眠、皮膚痤瘡明顯者，加知母、黃柏、生地黃以清虛熱、補腎陰，對抗激素不良反應;長期使用免疫抑制劑，反復外感者，加生黃芪、防風以益氣固表祛風;病情穩定，激素減量出現脾腎陽虛者，加仙茅、淫羊藿等溫補腎陽。

3 典型醫案

某，男，26歲，2018年5月19日初診。主訴：反復口腔潰瘍、外陰潰瘍3年，右眼視力下降5個月。患者于2015年無明顯誘因開始出現口腔、外陰潰瘍，潰瘍疼痛明顯，反復發作，久不愈合，未予重視。2017年10月開始出現右眼視物模糊、視力下降，外院予醋酸潑尼松龍滴眼液及抗炎藥物后癥狀緩解。2個月前口腔及外陰潰瘍加重，右眼視力迅速下降，再次就診眼科診斷“右眼葡萄膜炎”，同時赴風濕免疫科就診，檢查ESR、CRP自身抗體譜均（-），確診“BD”，于甲強龍40 mg靜脈點注，1次/d，共用3 d，癥狀緩解，激素改為口服：甲潑尼龍40 mg，1次/d，加用免疫抑制劑甲氨蝶呤10 mg，1次/周。經上述治療患者右眼視力逐漸恢復至0.6，激素逐漸減量至甲潑尼龍16 mg，1次/d，甲氨蝶呤調整為12.5 mg，1次/周。復查：ESR 5 mm/h，CRP 0.13 mg/dL?？滔掳Y見：偶發口腔潰瘍，無外陰潰瘍，自覺勞累后雙眼視物模糊、有異物感，右眼視力1.0，顏面及肩背部可見痤瘡，手足心發熱，偶有膝關節疼痛，無發熱，納可，寐欠安，二便調。舌尖偏紅苔薄黃膩，脈細滑。西醫診斷：BD葡萄膜炎;中醫診斷：狐惑病（濕熱蘊毒、瘀血阻絡證）;治法：清熱解毒、除濕通絡。處方：以四妙勇安湯加減，方藥組成：金銀花30 g、玄參20 g、當歸10 g、生甘草10 g、大青葉15 g、赤小豆30 g、蒲公英20 g、菊花20 g、知母10 g、關黃柏10 g、蘆根30 g、赤芍20 g、黃芩15 g。14劑，每日1劑，水煎400 mL，早晚飯后溫服。2018年6月15日二診：患者無新發口腔潰瘍，無外陰潰瘍，勞累后仍有視物模糊，但休息后可明顯緩解，右眼視力無明顯變化，易流淚，皮膚痤瘡減少，納可，寐安，小便調，大便黏。舌紅苔薄黃膩，脈細滑。處方，上方去赤小豆，加藿香10 g、佩蘭10 g、蘇葉10 g、荷葉10 g。30劑，每日1劑，水煎400 mL，早晚飯后溫服。2018年7月14日三診時：患者病情較穩定，無新發潰瘍，視物模糊明顯緩解，右眼視力未下降，無發熱，納可，寐安，二便調。舌暗紅苔薄白，脈細滑。復查：ESR 6 mm/h，hs-CRP 0.16 mg/dL，血常規、肝腎功能正常。上方去藿香、佩蘭、大青葉，加玉米須30 g、豬苓15 g，中藥30劑，每日1劑，水煎400 mL早晚飯后溫服?；颊唠S診半年余，口腔潰瘍偶有復發，右眼視力無明顯下降，病情穩定。

按：患者反復口腔潰瘍、外陰潰瘍數年，逐漸出現右眼視力下降，檢查提示炎癥指標升高，自身抗體譜均（-），西醫確診“BD右眼葡萄膜炎”，治療予以激素、免疫抑制劑抗炎、抑制免疫。患者素體脾虛，濕邪內生，日久化熱蘊毒，濕熱毒邪上攻口眼，下注二陰，灼傷絡脈，可見反復口腔及外陰潰瘍，眼睛視物模糊、視力減退，舌尖偏紅苔薄黃膩，脈細滑。周彩云教授認為，結合患者病史特點，患者諸多臨床癥狀符合BD“血管炎”病理特征，中醫證屬濕熱毒邪內蘊、熱毒傷絡，治以清熱解毒除濕、涼血護絡，予四妙勇安湯加味。方中金銀花、玄參、當歸、生甘草為基礎方，清熱解毒、涼血護絡;大青葉、蒲公英、菊花加強清熱解毒;赤芍、蘆根養陰清熱涼血;黃芩清瀉郁熱;赤小豆清熱利尿除濕;患者長期服用大劑量激素，出現手足心熱、皮膚痤瘡，加知母、關黃柏養陰清熱，對抗激素不良反應。二診時，患者熱毒漸清，潰瘍未見新發，但恰逢暑季，患者仍眼部不適、大便黏滯，均為濕熱互結之象，濕與熱互結，病情則纏綿難愈，加藿香、佩蘭、蘇葉、荷葉均氣味芳香以化濕解暑。三診后，患者仍無新發潰瘍，眼睛視力穩定，逐漸減少清熱解毒藥味，加玉米須、豬苓清熱利濕，使濕熱之邪有出路。

4 總結

BD是一種以血管炎為基本病理改變的慢性全身性炎癥疾病，病變可累及皮膚黏膜、眼、消化道、神經、血管等多系統，病情常反復，纏綿難愈。周彩云教授主張中西醫結合治療BD，提出了分期辨治的治療原則。她認為“濕熱毒邪內蘊、熱毒傷絡”為本病中醫病機關鍵，急性活動期關鍵病機為“濕熱毒邪內蘊、熱毒傷絡”，間歇期主要病機特點為“脾氣虧虛、濕熱毒余邪內蘊、絡脈受損”，根據正邪的虛實偏重，臨床隨證加減，有效發揮中醫藥的優勢，顯著改善患者癥狀，減少復發。

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（2020-01-10收稿 責任編輯：芮莉莉）