CTRP13與冠心病合并糖尿病相關性研究進展

劉慧卿， 金鳳表， 李青聯，高宇，侯瑞田

(承德醫學院附屬醫院 a.心臟電生理科；b.內分泌科，河北 承德 067000)

冠心病及糖尿病是全球兩大常見疾病，隨著我國進入老齡化社會，兩種疾病發病率逐年遞增[1-2]。冠心病和糖尿病關系密切，具有高度相似的致病機制、危險因素及靶器官損害。糖脂代謝異常、氧化應激、炎癥反應、自身免疫等是其共同的病理基礎[3-4]。因此，探究冠心病及糖尿病共同的作用靶點成為當前極具前景的研究方向。補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白(CTRP)家族是一個脂肪因子超家族，廣泛涉及機體物質代謝、免疫炎癥、血管舒張等生理病理過程，目前已發現15個家族成員，每個成員都有其獨立的功能[5-6]。其中，CTRP13被認為是冠心病及2型糖尿病(T2DM)發生進展的保護性因子。本文綜述CTRP13自發現以來在冠心病、T2DM及其共病領域的研究情況，以期為疾病預防、診斷和治療提供新靶點。

1 CTRP13的概述

CTRP13是一種分泌性多聚體蛋白，在人體主要表達于脂肪組織，三聚體是其基本的結構形式，體外分子間可通過二硫鍵組合成高階的同源多聚體，或與CTRP10形成異源聚合體[7-8]。CTRP13同CTRP家族其他成員結構相似，均包含一個氨基末端的信號肽、一個短的可變結構域、一個膠原樣結構域和一個與補體蛋白C1q同源的羧基末端球形結構域，其中主要是球形結構域發揮生物學作用[9]。在脊椎動物中，CTRP13的結構具有高度保守性，例如人類和小鼠結構序列中只存在一個氨基酸不同[7]，這也意味著其重要的生物學作用。CTRP13的表達受性別和能量物質代謝狀態影響，但性激素是否直接參與調節尚不清楚[7, 10]。研究顯示，CTRP13與血脂代謝密切相關，可能通過促進腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化，來刺激脂肪酸氧化[11-12]。Wang等[13]研究表明，CTRP13參與抑制動脈粥樣硬化(AS)形成中的多個過程。在大鼠實驗中發現，CTRP13可通過促進葡萄糖攝取、改善胰島素抵抗(IR)和抑制糖異生來維持葡萄糖穩態[7]。可見CTRP13涉及免疫炎癥、糖脂及能量代謝等一系列重要的病理生理過程。因此，CTRP13作為心血管及代謝性疾病潛在標志物的研究成為關注的熱點。值得注意的是，目前僅發現AdipoR1受體參與了CTRP家族生物學作用[14]，其他受體及信號通路中的分子機制有待進一步探索。另外，關于CTRP13的聚合形式和表達調控的研究多建立在體外和動物實驗的基礎上，在人體內是否也存在仍待驗證。

2 CTRP13和冠心病的關系

2.1CTRP13和AS AS的形成涉及內皮損傷、脂質浸潤、泡沫細胞形成、纖維組織增生等復雜病理過程，巨噬細胞及多種促炎介質在其中發揮重要作用。以小鼠為模型的基礎研究顯示，補充CTRP13的處理組比空白對照組的小鼠主動脈粥樣硬化斑塊體積小，分析病變成分發現，處理組巨噬細胞浸潤數量較少、促炎細胞因子[白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β]mRNA表達下調，炎癥狀態得到抑制[13]。眾所周知，泡沫細胞的形成是發生AS的重要步驟[15]。Wang等[13]還發現，CTRP13通過抑制單核細胞對內皮細胞的黏附作用，進而減少單核細胞外滲，同時抑制血管內皮細胞損傷及巨噬細胞對氧化低密度脂蛋白膽固醇(oxLDL-C)攝取，進而減少泡沫細胞形成。吞噬oxLDL-C的巨噬細胞趨化能力減低，滯留在斑塊內介導炎癥反應，補充CTRP13后可加強巨噬細胞遷移能力，這提示CTRP13可起到抑制粥樣斑塊進展的作用。CD36等多種清道夫受體家族成員通過攝取脂質促進泡沫細胞形成[16]。CTRP13可激活AMPK信號傳導通路，而AMPK可通過自噬延緩AS進展[7, 17]。依據上述研究成果，進一步探討CTRP13和泡沫細胞形成相關性發現，CTRP13介導巨噬細胞自噬，通過自噬溶酶體依賴途徑促進CD36降解，抑制巨噬細胞脂質攝取，減少泡沫細胞形成[13]。綜上所述，CTRP13通過保護血管內皮、減少單核細胞外滲、抑制巨噬細胞對oxLDL-C攝取、減少泡沫細胞形成、控制炎癥反應及恢復巨噬細胞的遷移能力，限制AS的形成及發展。

2.2CTRP13和冠心病及其預后 臨床研究發現，血清CTRP13水平與甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、體質量指數(BMI)、TNF-α和IL-6呈顯著負相關，與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、脂聯素呈正相關，且多元線性回歸分析提示TNF-α、IL-6、BMI、HOMA-IR、HbA1c是CTRP13的獨立陰性預測因子，HDL-C是CTRP13的獨立陽性預測因子[12, 18]，可見CTRP13和炎癥因子、IR及不良脂質譜、糖代謝異常等冠心病危險因素密切相關，提示CTRP13在冠心病復雜發病環節中的潛在有益作用。頸動脈內膜中層厚度(cIMT)是評價亞臨床AS的關鍵指標，在心腦血管疾病診斷和病情評估方面具有重要價值。研究發現，cIMT是CTRP13的獨立陰性預測因子[19]。內皮脂肪酶(EL)可通過調節脂蛋白代謝參與AS的發生發展[20-21]。而Bai等[22]發現EL可降低血清CTRP13水平。綜合以上研究，推測血清CTRP13水平降低可能通過抑制血管內皮功能，促進AS來導致冠心病的發生、進展。一項來自2016年的研究首次報道了血清CTRP13水平下降與冠心病發生有關[12]，此結論與后來的實驗得出冠心病患者及AS模型小鼠血清CTRP13水平較健康對照樣本低的結論相符合[13]。冠狀動脈病變越嚴重，則預后越差。Fadaei等[12]進一步發現血清CTRP13水平與冠狀動脈的三支血管病變呈負相關，且調整其他因素后此關系仍然存在。冠狀動脈鈣化被認為是冠狀動脈粥樣硬化的確切證據，鈣化的范圍和密度與患者發生嚴重急性冠狀動脈事件的風險密切相關[23]。有研究指出，CTPR13通過TTP介導的Runx2表達，抑制血管平滑肌細胞(VSMCs)成骨樣轉化來預防腎衰竭模型的血管鈣化[24]。這進一步證實了血清CTRP13水平可能作為預測冠心病嚴重程度及預后的指標。

綜上研究，CTRP13可能通過影響AS關鍵步驟及糖脂代謝，參與冠心病的形成，且可反映冠狀動脈病變的嚴重程度。因此，血清CTRP13水平可能作為冠心病診斷、評估病情和預后以及臨床治療的一項潛在生物靶點。但目前CTRP13與冠心病相關研究仍處于初級階段，具體機制仍未完全闡明，CTRP13調節能量平衡及改善IR途徑是否的確參與抗AS尚不清楚，未來還需更多基礎和臨床實驗進一步探究。

3 CTRP13與糖尿病的關系

IR被認為是T2DM的主要發病機制。基礎實驗表明，CTRP13通過激活AMPK信號通路，促進脂肪細胞、骨骼肌細胞、肝細胞的葡萄糖攝取；抑制SAPK/JNK應激信號，增強Akt磷酸化，進而改善脂質誘導的IR；減少限速酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)及葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)表達，抑制肝臟糖異生[7]。此外，Wei等[7]還發現胰島素增敏藥物羅格列酮可增加CTRP13在成熟脂肪細胞的表達，推測可能是CTRP13有益代謝作用可代償IR，或其本身參與抗糖藥物的胰島素增敏通路。多項研究結果顯示，CTRP13水平與HOMA-IR呈負相關，且HOMA-IR是CTRP13的獨立陰性預測因子[12, 18-19]。綜上，CTRP13具有改善IR及維持糖代謝平衡的作用。IR是肥胖、多囊卵巢綜合征(PCOS)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、T2DM等代謝性疾病共同的發病機制，多元回歸分析顯示，低水平CTRP13可預測PCOS、NAFLD的發生[11, 19, 25]，這對CTRP13在T2DM方面的研究具有潛在意義。在瘦素缺乏的肥胖小鼠中，血清CTRP13水平升高[7]。但在肥胖患者中，血清CTRP13水平可存在降低和無明顯變化的表現[19, 25]，這種矛盾的結果可能歸因于人類和嚙齒動物樣本性質不同及樣本量不足。CTRP13是一個厭食因子，將重組CTRP13注入小鼠側腦室，可減少小鼠食物攝取量，降低體重，但CTRP13是否也在人類群體中扮演類似的角色尚未闡明[10]。因此，低水平CTRP13可導致IR、糖脂代謝紊亂及食物攝取失衡，也許正是這一涉及多方面的復雜過程參與了T2DM發生、發展。

有研究表明，CTRP13水平降低可增加T2MD患病風險[12, 18-19]。Afrookhteh等[18]分別選取40例健康個體和T2DM患者進行研究顯示，T2MD患者血清CTRP13水平與健康對照組相比顯著降低，且與HOMA-IR、FPG、HbA1c呈負相關，繪制ROC曲線顯示CTRP13可作為區分T2MD患者與健康個體的生物標志物，且最佳界限為0.885 ng/ml。而Bai等[22]報道T2DM患者血清CTRP13水平和健康對照組差異無統計學意義，這種矛盾的結果可能是研究樣本較少或實驗室檢測誤差所致，未來需要增加T2DM樣本量進行深入探究。

4 CTRP13和冠心病合并糖尿病的關系

T2DM是冠心病的獨立風險因素，冠心病是T2DM常見并發癥和主要的死因。隨著我國人口老齡化，冠心病合并糖尿病患病率顯著上升。冠心病合并糖尿病患者多具有非典型的心肌缺血臨床表現，且冠狀動脈病變多以多支血管及彌漫性病變為主，往往呈發病早、病情復雜及致殘率高的特點。且由于兩疾病具有共同的發病背景，故尋找其相同作用靶點，對疾病的早期診斷和開展有效治療具有重要的價值。脂聯素具有胰島素增敏、降脂、保護血管內皮及抗血小板聚集等活性，是一種被普遍認同的對冠心病及糖尿病具有保護作用的脂肪因子[26]。糖尿病患者體內長時間高糖及炎癥狀態的刺激，損傷血管內皮，促進AS的發生。Xu等[27]研究發現，脂聯素、HOMA-IR、C反應蛋白(CPR)對糖尿病合并冠心病的發生具有獨立預測價值，并與冠狀動脈病變程度密切相關。Fadaei等[12]將172例就診者分為健康組、單純T2DM、單純冠心病組、T2DM合并冠心病4組，研究發現T2DM合并冠心病組血清CTRP13和脂聯素水平最低，而炎性因子(TNF-α、IL-6)水平最高。且TNF-α、IL-6、HOMA-IR是血清CTRP13水平的顯著陰性預測因子。由上述研究可知，CTRP13可能通過抑制炎癥反應及改善IR來保護血管內皮，延緩糖尿病患者大血管病變。一項研究表明，CTRP13經PKA/PPARα通路上調GCH1、BH4表達及增強eNOS偶聯，來降低氧化應激水平，增加內皮NO生成及利用，從而起到保護糖尿病患者及小鼠內皮細胞功能的作用[28]。由此看來，CTRP13水平下降會增加冠心病合并糖尿病的風險，但國內外相關研究尚少，未來需要更多、更深入的研究來探討其具體的作用機制。

CTRP13在心血管疾病及代謝性疾病中的作用是近幾年關注的焦點。目前研究指出CTRP13通過內皮保護、胰島素增敏、調節能量及糖脂代謝、抗炎等生物學活性對冠心病、T2DM及其共病的發生具有保護作用，有望為代謝性疾病和心血管疾病的診療及新藥開發提供新策略。但研究仍處于探索階段，尚不完全明確具體分子作用機制和信號傳導通路，而且國外對CTRP13在T2DM及肥胖中的表達水平存在爭議。另外，研究存在一定局限性，首先臨床研究多為橫斷面設計，不能建立CTRP13與各指標的因果關系，另外當前仍缺乏大樣本的人群研究對基礎實驗結果進行驗證。因此，未來有必要對CTRP13進行多中心、大規模的前瞻性研究，深入探究其與疾病的相關性及調控機制。