基于低頻振幅分數和度中心性的軀體癥狀障礙靜息態回行功能成像研究

崔陽陽，梁懷彬，朱千，湯偉，高婷婷，劉建仁*，杜小霞*

作者單位：1.華東師范大學物理與電子學院物理系，上海市磁共振重點實驗室，上海 200062；2.上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院神經內科，上海 200011

軀體癥狀障礙(somatic symptom disorder，SSD)是一種或多種身體癥狀的表現，伴隨著與該癥狀相關的過度思想、情緒和(或)行為，導致嚴重的痛苦和(或)功能障礙。這些癥狀可能由某種疾病來解釋，也可能不是，臨床是根據精神障礙診斷和統計手冊第五版(DSM-Ⅴ)中最新定義進行診斷[1]。患者往往總是不停地接受各種醫學檢查，并且也為此承受著較大的經濟壓力，嚴重地影響了患者的生活質量。SSD 的發病率非常高，一項歐洲患病率研究顯示，來自六個不同國家的65～84 歲人群中，軀體形式障礙的12 個月患病率為3.8%[2]。在中國一個多中心調查了中國五個城市的神經內科、消化內科、中醫科和心身內科門診共納入699 例患者，SSD 診斷率為33.8% (236/697)[3]。然而，臨床SSD病理機制尚不明確。

磁共振成像作為一種無損傷的影像技術已經被廣泛地用于腦疾病和精神疾病的研究，包括精神分裂、抑郁和SSD。目前，低頻振幅分數(fractional amplitude of low-frequency fluctation，fALFF)和度中心性(degree centrality，DC)是分析fMRI 數據的常用方法，用于研究大腦局部腦區的功能異常。fALFF是將某一體素的時間序列x (t)經過快速傅里葉變換轉換為頻域的能量信號，進而在0.01～0.1 Hz中計算對應的振幅和，這樣就得到了ALFF，fALFF 是計算低頻段振幅和整個頻段的振幅之和的比值得到。fALFF反映了大腦神經元的自發活動，同時，fALFF表示了低頻段在整個頻段的所作貢獻[4]。DC 在圖論和網絡分析中用以衡量節點在連通圖或網絡中的重要性。DC 可以反映腦區在全腦中的重要程度。目前，基于fALFF 和DC 研究SSD 患者局部腦功能異常的研究非常少，只有少數使用fALFF 來研究SSD 患者的局部腦功能異常。Qinji 等[5]報道稱，與健康對照比，SSD 患者在雙邊內側前額葉皮質的fALFF 值增加，而在左側楔前葉的fALFF 值減小。Franciotti 等[6]發現，跟健康對照相比，SSD在雙側頂葉外側皮質和左前腦島的fALFF值降低。Chen等[7]發現，SSD患者在左側丘腦和左側海馬旁回的ALFF 值比健康對照要高。這些研究表明了SSD 患者的神經解剖學和腦功能活動均發生改變。雖然以往的研究已經發現SSD 患者局部腦功能存在異常，但是以往的研究樣本量相對較小，且利用fALFF和DC方法進行研究SSD的報道也相對較少，因此需要進行進一步的研究。

本研究是在一個相對較大的樣本中采用fALFF和DC 來研究SSD 患者局部腦功能的異常。我們認為SSD 患者在靜息態下存在某些腦區(與情緒處理、身體知覺相關)的異常。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2018 年5 月至2019 年11 月，從上海交通大學附屬第九人民醫院招募了45 例右利手的SSD 患者，SSD的診斷由具有經驗的神經內科高級醫師基于DSM-Ⅳ的結構性臨床訪談的診斷標準完成。但同時以下的幾種情況會被排除在外：(1)年齡未滿18 歲或者年齡超過70 歲；(2)有智力缺陷、心血管疾病、躁郁癥、神經系統疾病、酗酒和濫用藥物。但是，伴隨有重度抑郁癥的患者是被允許的。同時從社會上招募了43名右利手的正常對照，所有的健康對照都沒有精神疾病、腦部手術史，也沒有家族精神病史。SSD 患者和健康對照的人口特學征見表1。

表1 軀體癥狀障礙患者和健康對照的人口學特征(±s)Tab.1 Demography and clinical scores of the SSD grous and control group(±s)

表1 軀體癥狀障礙患者和健康對照的人口學特征(±s)Tab.1 Demography and clinical scores of the SSD grous and control group(±s)

注：SSD：軀體癥狀障礙；PHQ-9：抑郁篩查量表；GAD-7：廣泛性焦慮障礙量表；HAMA：漢密爾頓焦慮量表；HAMD：抑郁自評量表。

項目性別(男/女，例)年齡(歲)病程(年)PHQ-9 GAD-7 HAMA HMAD SSD患者20/25 49.67±12.52 3.14±3.00 8.40±5.00 7.50±5.30 9.30±4.40 8.40±5.20健康對照19/24 52.07±11.48－－－－－

所有的SSD患者也都進行了以下檢測：抑郁篩查量表(9-item Patient Health Questionnaire，PHQ-9)、廣泛性焦慮障礙量表(Generalized Anxiety DisorderScale，GAD-7)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、抑郁自評量表(Hamilton Rating Scale，HAMD)。本研究已通過華東師范大學倫理委員會的審批(批準文號為：HR 062-2018)，受試者均已簽署知情同意書。

1.2 MRI數據采集

功能性磁共振成像的數據是在華東師范大學上海磁共振重點實驗室西門子3.0 T Trio 上采集得到，所用線圈為64 通道頭線圈。高分辨結構像數據由T1WI 的多平面重建序列(magnetization-prepared rapid acquisition gradient echo，MP-RAGE)采集得到，序列參數：TR 2530 ms，TE 2.34 ms，視野240 mm×240 mm，反轉時間為1000 ms，翻轉角為7°，采集矩陣為256×256，層厚為1 mm，矢狀位掃描層數為192層。

靜息態磁共振成像數據使用T2*加權梯度回波平面成像序列采集得到，序列參數：TR 2000 ms，TE 30 ms，翻轉角為90°，掃描橫斷位33 層，層厚3.5 mm，采集矩陣64×64，一共掃描210幀數據。在整個掃描的過程中，要求被試者盡量不要頭動和身體挪動，閉著眼睛但保持清醒的狀態。在掃描中使用泡沫固定頭部來盡量減少被試者的頭動，同時使用耳塞來降低掃描過程中的噪聲不適感。

1.3 數據處理和統計分析

1.3.1 數據處理

數據預處理：靜息態fALFF 和DC 的數據預處理是基于MATLAB 環境下的DPARSFA (Data Processing Assistant for Resting-State fMRI Advanced edition)軟件包進行的，主要包括：去除所有數據的前10個時間點；進行時間校正和頭動校正，排除頭動大于2 mm或2°的被試；進行圖像分割和圖像配準、標準化。

DC 數據分析方法：在計算DC 前要對預處理的fMRI 數據進行降噪處理，主要包括：去線性漂移；去除協變量和帶通濾波(0.01 Hz＜f＜0.1 Hz)。個體的DC 圖是通過全腦mask 內逐體素的相關分析生成的。具體來說，首先利用Pearson相關分析計算受試者腦內某個體素的時間序列與其他體素的時間序列的相關系數，然后將r＞0.25的相關系數累加起來即可得到該體素具有權重屬性的度中心性指標。設置r＞0.25 這個閾值能夠排除那些時間相關性弱的體素，因為信號間的相關過弱則被認為是噪聲。如果在腦內逐體素地重復這一過程就能夠得到全腦的度中心性圖。在進行統計前，需要將DC進行標準化，避免被試者之間的個體差異。處理的過程是將某一體素的DC 值減去全腦DC的平均值并除以全腦DC 標準標準差，逐體素計算就能得到標準化的全腦zDC圖。最后，對zDC進行空間平滑來提高信噪比，平滑核大小為6 mm。DC表示的是節點在連通圖或網絡中的重要性，反映腦區在全腦中的重要性。

fALFF分析：fALFF的計算也是在預處理之后，去除線性漂移和去除協變量，但跟DC不同的是fALFF的處理不需要濾波跟后期的平滑。fALFF由臧玉峰教授及其同事提出，將某一體素的時間序列x (t)經過快速傅里葉變換轉換為頻域的能量信號，設置頻率范圍為0.01 Hz＜f＜0.1Hz，這樣就得到了ALFF，fALFF 是計算0.01～0.1 Hz 范圍內的振幅與0.01～0.25 Hz 全范圍振幅之和的比值得到。fALFF表示的是低頻段在整個頻段的相對貢獻。

1.3.2 統計分析

采用SPM 12 (Statistical Parametric Mapping)分別對SSD 患者跟健康對照的fALFF 值跟DC 值進行雙樣本t檢驗，其中年齡和性別作為協變量去除，得到SSD 患者跟健康對照的fALFF 值和DC 值顯著差異的腦區。其中fALFF 和DC 體素水平的統計閾值設置為P＜0.001，團塊水平的FWE 校正為P＜0.05，團塊數目＞10。存活的腦區為顯著的腦區。

2 結果

fALFF 的結果：SSD 患者比健康對照在邊緣葉和丘腦處fALFF 值顯著升高(表2；圖1)，閾值為P＜0.001，團塊大于10 個體素，cluster-level 經過FWE檢驗校正，P＜0.05。

表2 組分析fALFF值的結果顯著腦區Tab.2 Significant inter-group differences in fALFF analysis

圖1 SSD組-對照組fALFF分析顯著差異腦區圖。與健康對照相比，SSD患者在邊緣葉和丘腦的fALFF值升高(黃色) 圖2 SSD組-對照組DC分析顯著差異腦區圖。與健康對照相比，SSD患者在前額葉(A，藍色)和扣帶回(B，藍色)的DC值降低Fig. 1 Significant differences in fALFF between SSD patients and healthy controls. Compared with controls, SSD patients exhibited increased fALFF value in limbic lobe and thalamus (yellow colour). Fig. 2 Significant differences in DC between SSD patients and healthy controls.Compared with controls, SSD patients exhibited decreased DC value in frontal lobe (A, blue colour)and cingulate gyrus(B,blue colour).

DC結果：SSD患者比健康對照在額葉和扣帶回的DC 值顯著降低(表3；圖2)。閾值為P＜0.001，團塊大于10 個體素，cluster-level 經過FWE 檢驗校正，P＜0.05。

表3 組分析DC值的結果顯著腦區Tab.3 Significant inter-group differences in DC analysis

在這些異常的腦區中，fALFF值和DC值與患者的臨床指標之間無顯著相關性。

3 討論

在本研究中，基于fALFF和DC來研究SSD患者局部腦功能的異常。通過低頻振幅分數分析方法，發現靜息狀態下SSD 患者在邊緣葉、丘腦處的fALFF 值顯著高于健康對照。Chen 等[7]發現，SSD 患者在左側丘腦和左側海馬旁回的ALFF值比健康對照要高，本組結果與前人的結果相一致。結果顯示，丘腦可能是SSD發病機制的重要腦區。丘腦是前腦活動的神經處理器和集成器[8]，丘腦的主要功能是傳遞和調節運動和感覺信息，并參與調節意識、睡眠-覺醒周期、注意、記憶、決策等認知行為，以及視覺信息的調制[9-11]。丘腦對信息的輸入和輸出有廣泛的影響，它極大地影響感覺加工的數量和質量[12-13]。丘腦功能的紊亂可能引發丘腦皮層節律紊亂。從而抑制了額葉注意網絡，并且影響默認模式網絡功能，而默認模式網絡參與了自我參照信息與意識知覺的整合[14]。部分SSD患者會有大量軀體不適感覺然而臨床檢查卻找不到原因，而本研究fALFF 在丘腦處值的增加，提示SSD 患者對身體的感覺更加敏感，可能和軀體的不適感相關。

本研究還發現SSD 患者在額葉和扣帶回的DC 值顯著低于健康對照組，邊緣葉fALFF高于對照組。額葉、扣帶回以及邊緣系統是參與情緒感知和加工的重要環路，前人在結構和功能連接中均發現這些區域的異常[15-16]。靜息態腦功能研究還發現SSD患者內側前額葉皮層、前扣帶回和邊緣上回腦區的局部一致性顯著增加[17]。Huang等[18]發現，SSD患者在默認網絡和前額葉皮層的區域一致性升高。Qinji等[5]發現，SSD患者在雙邊內側前額葉皮質的fALFF值增加。這些都說明額葉的異常與SSD的發病機理可能存在很大關系。額葉是人腦高級認知的腦區，參與決策、復雜的認知行為、規劃個性表達和調節社會行為[19]。之前的結構和神經影像學表明，前扣帶回的功能異?？赡芘c情緒失調和創傷后應激障礙中功能失調有關[20]，從而導致對條件刺激的過度情緒和行為反應(過度覺醒)。內側前額葉皮層和前扣帶回涉及情緒障礙，例如焦慮癥和抑郁癥[21-22]。有報道稱，廣泛性焦慮患者無法激活前扣帶回，并且無法自上而下地進行控制[23]。扣帶-額葉皮層跟自上而下的情感傳遞有關[24]。本研究結果進一步證實，扣帶-額葉皮層跟SSD的病理有關。額葉、扣帶回和邊緣系統功能的異?？梢越忉孲SD患者大多伴隨情感沖突和明顯抑郁和焦慮。

總之，根據fMRI顯示，SSD患者跟健康對照相比，在邊緣葉和丘腦的fALFF值升高，而在額葉和扣帶回的DC 值降低，這說明也許這些異常的腦區與SSD 的發病機理緊密相關，為SSD 的臨床診療提供參考信息。

本研究的主要不足之處在于SSD亞型分類較多，未進行分類研究，個體差異性較大；沒有發現fMRI有異常腦區的fALFF 值和DC 值跟臨床數據存在相關，筆者推測可能是因為SSD的病理較為復雜，并且本研究并未區分亞型。在之后的研究中，需要進一步擴大樣本量，并對其進行分類，從而進行更加深入的研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。