乳腺癌根治術后放療靶區外放邊界的分析及驗證

申正文，李師，譚霞，田秀梅，羅煥麗，靳富，萬躍

重慶大學附屬腫瘤醫院腫瘤放射治療中心，重慶400030

前 言

精準放療技術是在保證靶區接受高劑量照射的同時，盡量減少周圍正常組織受到的照射劑量。目前腫瘤放射治療已經廣泛采用調強放射治療（Intensity‐Modulated Radiotherapy,IMRT）技術，但是IMRT技術對擺位的精度要求更高。影像引導放射治療（Image‐Guided Radiotherapy,IGRT）技術的出現有利于開展精準放療，IGRT可以在治療過程中確定腫瘤位置及分次間的變化［1］。由于擺位誤差、器官運動、幾何形變等原因，為了保證處方劑量覆蓋足夠的腫瘤靶區，需要在臨床靶區（Clinical Target Volume,CTV）周圍外放足夠的邊界得到計劃靶區（Planning Target Volume,PTV），邊界過大會增加正常組織受照劑量，邊界過小又不能保證足夠的靶區覆蓋。采用IGRT技術可以減少擺位誤差，最大限度地減少CTV到PTV的外放邊界［2‐3］。

由于各放療中心設備或軟件不同、質控水平差異以及技師的擺位標準不一致等，各中心的擺位誤差都有所差別［4‐9］。針對本中心所開展的放療技術、治療技師擺位水平等情況不同，特別是腫瘤部位的不同，計算出適合的靶區外放邊界，具體問題具體分析。胸部腫瘤受呼吸運動影響大，腹部腫瘤受呼吸運動影響小，但受胃腸蠕動、膀胱充盈程度影響大，所以胸、腹部的外放邊界最好能區分開來。乳腺癌患者的腫瘤靶區運動幅度較大，上臂的運動會影響乳房肌肉，擺位難度較大。帶有IGRT 功能的直線加速器可以通過采集錐形束CT（Cone Beam CT,CBCT）圖像，與計劃CT 圖像配準得到擺位誤差，通過調整治療床減小擺位誤差。本研究利用CBCT 采集的乳腺癌根治術后體膜固定下的擺位誤差進行分析，確定合適的外放值。通過在治療計劃系統（Treatment Planning System, TPS）中模擬擺位誤差，比較劑量學差異，對此外放值的合理性進行驗證。

1 材料與方法

1.1 患者基本情況

隨機選取2020年4～9月于重慶大學附屬腫瘤醫院放射治療中心接受乳腺癌根治術后放療的患者40例，其中左乳腺癌20 例，右乳腺癌20 例。體位均為仰臥位，雙手抱肘放于額前，熱塑體膜固定。使用荷蘭飛利浦公司Big Bore大孔徑CT模擬定位機對患者行CT 掃描，掃描層厚為5 mm。在美國瓦里安公司（Varian）Eclipse TPS 上，由醫師勾畫靶區和危及器官，物理師制定計劃，采用6 MV X 射線IMRT 滑窗技術，處方劑量為50 Gy/25 F。所有治療計劃均在Varian IX直線加速器上執行。

1.2 圖像引導放療

采用CBCT進行位置驗證，患者在放療期間每周行1 次CBCT，共5 次。在放療前按患者體表標記擺位，利用Varian IX 加速器CBCT 掃描，獲取患者影像，與計劃CT 影像進行配準。采用自動算法配準，自動配準后根據骨性標志和靶區的形狀位置進行手動微調，直至結果滿意為止。記錄患者左右、頭腳、腹背3個方向的擺位誤差，移動加速器治療床修正擺位誤差后進行治療。

1.3 外擴邊界計算

擺位誤差可分為系統誤差和隨機誤差。系統誤差用分次治療誤差的平均值Σ表示，隨機誤差用分次治療誤差的標準差σ表示。根據Van Herk 提出的PTV 外放邊界公式M=2.5Σ+0.7σ計算外放邊界［10］。此經驗公式考慮了系統誤差和隨機誤差，保證90%的患者95%的處方劑量包全CTV。

1.4 模擬擺位誤差

根據計算得到的外放值，外擴本研究所選取40例患者的CTV，生成新的PTV，重新制作計劃，命名為標準計劃Plan_O。通過下述3種方式，在TPS中模擬擺位誤差。A：根據5次擺位誤差的平均值移動治療等中心，直接獲得新的劑量分布；B：因患者每周行1次CBCT，1周5次計劃為1組，將5次擺位誤差分別帶入到每組計劃中計算劑量分布，最后疊加獲得總劑量分布；C：將標準計劃的等中心分別向左、右、頭、腳、腹、背各方向移動1、3、5 mm，獲得各方向不同大小擺位誤差下的劑量分布。將它們分別命名為模擬計劃Plan_A、Plan_B、Plan_C。因為模擬計劃只改變了患者的治療中心，沒有重新優化，其它所有條件與標準計劃保持不變，所以劑量分布的變化反映了因擺位誤差產生的劑量分布變化。

1.5 評價劑量變化

比較Plan_O 和Plan_A、Plan_B 之間靶區和危及器官的劑量學差異。所選擇比較參數包括：CTV 和PTV 的95%和98%體積的受照射劑量D95和D98、最大劑量Dmax、最小劑量Dmin、平均劑量Dmean；患側肺的V5（受到5 Gy 及以上照射的體積百分比，其他以此類推）、V20、V30、Dmean；患側肱骨頭的Dmean；對側乳腺的Dmax、Dmean；心 臟 的V30、V40、Dmean；脊髓的Dmax。以Plan_O 的劑量分布為基準，計算Plan_C 的γ 通過率。γ 通過率被廣泛地應用于IMRT 計劃驗證［11‐12］，它包括了百分劑量差異（Dose Difference, DD）和一致性距離（Distance To Agreement, DTA）。美國醫學物理師協會TG‐218 報告推薦在DD=3%和DTA=2 mm 的條件下，計劃的γ通過率應大于95%［13］。

1.6 統計學方法

采用SPSS 25.0統計學軟件對實驗數據進行配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 擺位誤差

每位患者每周行1次CBCT，40位患者共拍攝200套CBCT影像。統計得到左右、頭腳、腹背方向的擺位誤差為（2.09±2.48）、（2.57±2.52）和（2.88±2.54）mm，其中左乳腺癌和右乳腺癌患者在3 個方向的擺位誤差相近（表1）。

表1 左右乳腺癌患者各方向擺位誤差比較（mm,± s）Tab.1 Setup errors of patients with left-sided or rightsided breast cancer(mm,Mean±SD)

表1 左右乳腺癌患者各方向擺位誤差比較（mm,± s）Tab.1 Setup errors of patients with left-sided or rightsided breast cancer(mm,Mean±SD)

組別左右頭腳腹背左乳腺癌組（n=20）右乳腺癌組（n=20）合計（n=40）2.15±2.11 2.04±2.56 2.09±2.48 2.44±2.51 2.69±2.71 2.57±2.52 3.04±2.54 2.71±2.52 2.88±2.54

2.2 外擴邊界

根據靶區邊界外放公式M=2.5Σ+0.7σ計算出各方向上靶區邊界的外放值，在左右、頭腳、腹背方向的M值分別為6.24、7.99、7.17 mm（表2）。因左右乳腺癌患者擺位誤差接近，所以采用同樣的外放值。

表2 由擺位誤差計算不同方向的外放值（mm）Tab.2 Margins in different directions computed by setup errors(mm)

2.3 .劑量影響

在TPS 中采用A 和B 兩種方式模擬擺位誤差，Plan_O 和Plan_A、Plan_B 之間靶區和危及器官的劑量學差異分別見表3。采用C 方式模擬擺位誤差，Plan_C的γ通過率（3%/2 mm）見表4。

表3 擺位誤差對靶區劑量的影響（± s）Tab.3 Dosimetric effects of setup errors on target areas(Mean±SD)

表3 擺位誤差對靶區劑量的影響（± s）Tab.3 Dosimetric effects of setup errors on target areas(Mean±SD)

結構劑量學指標Plan_O P值Plan_A Plan_B CTV PTV脊髓患側肱骨頭健側乳腺心臟（左乳癌）患側肺D95/cGy D98/cGy Dmax/cGy Dmin/cGy Dmean/cGy D95/cGy D98/cGy Dmax/cGy Dmin/cGy Dmean/cGy Dmax/cGy Dmean/cGy Dmax/cGy Dmean/cGy V30/%V40/%Dmean/cGy V5/%V20/%V30/%Dmean/cGy 5 141±203 5 124±223 5 241±359 4 955±270 5 194±230 5 057±71 5 008±160 5 451±230 4 725±105 5 175±197 1 320±504 2 337±341 948±230 159±105 740±114 341±102 570±215 4 927±728 2 280±547 1 547±308 1 329±230 5 145±253 5 115±235 5 276±582 4 914±342 5 246±302 4 871±337 4 510±581 5 679±509 4 229±889 5 013±702 1 938±1 137 2 498±715 1 512±1 202 318±251 728±205 362±122 503±129 4 735±740 2 467±520 1 495±480 1 451±192 5 114±216 5 107±200 5 238±409 4 864±310 5 185±253 4 775±301 4 554±458 5 592±434 4 385±620 5 136±485 1 863±1 447 2 518±609 1 432±850 272±185 754±145 337±147 582±163 4 774±721 2 330±507 1 430±273 1 381±170 O vs A 0.614 0.207 0.251 0.358 0.492 0.039 0.022 0.006 0.014 0.317 0.042 0.134 0.008 0.017 0.307 0.316 0.517 0.267 0.461 0.294 0.608 O vs B 0.672 0.150 0.331 0.336 0.416 0.041 0.027 0.018 0.017 0.469 0.025 0.124 0.004 0.029 0.350 0.306 0.497 0.225 0.334 0.260 0.452 A vs B 0.609 0.294 0.306 0.348 0.315 0.282 0.421 0.211 0.195 0.528 0.096 0.186 0.301 0.275 0.347 0.394 0.687 0.136 0.231 0.303 0.310

表4 不同擺位誤差下模擬計劃的γ通過率（%,± s）Tab.4 Gamma passing rates of simulation plans with different setup errors(%,Mean±SD)

表4 不同擺位誤差下模擬計劃的γ通過率（%,± s）Tab.4 Gamma passing rates of simulation plans with different setup errors(%,Mean±SD)

擺位誤差左右頭腳腹背1 mm 3 mm 5 mm 97.1±1.5 91.5±5.7 85.5±6.2 97.4±1.2 92.7±4.9 82.9±7.3 98.1±0.7 95.8±2.1 91.2±3.4 98.2±0.4 95.1±2.3 92.5±3.5 97.5±1.1 90.9±5.5 84.1±7.2 97.1±1.3 92.8±5.2 83.5±6.7

3 討論

利用CBCT采集患者治療前的影像，與體位固定影像配準，通過移動治療床，可以校準擺位誤差。擺位誤差與體位固定方式有關。本中心乳腺癌根治術后放療體位固定采用的是熱塑體膜固定。統計分析擺位誤差發現熱塑體膜固定方式與文獻［14‐15］報道的采用乳腺托架和真空墊固定方式無明顯差別。目前乳腺癌根治術后放療采用的體位固定方式主要有熱塑體膜、乳腺托架和真空墊3 種，每種固定方式都存在一定程度的缺點：熱塑膜會增加皮膚反應而且牽拉會導致乳腺變形，乳腺托架會增加頸部旋轉和下頜抬高角度的不確定性，真空墊可能因破損漏氣產生變形。

放療患者治療中的擺位誤差是影響放療計劃精確實施的關鍵因素。擺位誤差決定了PTV 的外放大小，如果從CTV到PTV外擴范圍過大，周圍正常組織受到過量照射，會增加正常組織并發癥概率，外擴范圍過小，腫瘤受到的照射劑量會不足，使腫瘤局部控制率下降。靶區外放邊界的計算方法有很多，各計算方法的原理和應用場景也相同，其中Van Herk 提出的靶區邊界外放計算公式得到了最廣泛的認可。Van Herk 研究表明擺位誤差包括系統誤差和隨機誤差：系統誤差在放療過程中是不變的，主要包括模擬定位系統的掃描誤差和機械誤差、加速器的機械誤差以及激光燈的誤差等；隨機誤差是指患者分次間治療體位重復的差異性，主要包括技師的擺位操作、患者器官運動等產生的差異，隨機誤差雖不能完全消除，但可以盡量減小［16‐17］。

目前研究擺位誤差對劑量分布的影響主要有以下幾種方式：利用IGRT 采集到的各分次擺位誤差，取其平均值帶入TPS 重新計算，觀察劑量學差異［18］；將各分次擺位誤差分別帶入TPS，重新計算后進行疊加比較劑量學差異［19］；在TPS 中模擬不同大小的擺位誤差來分析擺位誤差對靶區及危及器官的劑量學影響［20］；將IGRT 采集到的影像回傳TPS，與定位CT進行形變配準得到實際照射劑量，比較劑量學差異［21］。本研究模擬方式A 根據5 次CBCT 擺位誤差的平均值移動治療等中心作為模擬計劃，與文獻［18］類似。但是由于劑量累積與等中心的偏差并非線性關系，所以筆者還采用了模擬方式B，與文獻［19］類似，生成每次擺位誤差的模擬劑量分布，然后疊加各分次劑量。本文對這兩種模擬方式得出的劑量分布進行了比較，發現PTV 的D95、D98、Dmax、Dmin有統計學差異，其他劑量學參數沒有統計學差異。另外與文獻［20］類似，模擬了不同方向和大小的擺位誤差，但與其不同的是采用計算模擬計劃Plan_C 的γ通過率比較劑量分布差異，筆者發現左右和腹背方向的擺位誤差對劑量分布的影響大于頭腳方向；擺位誤差超過3 mm以后對劑量分布會產生明顯影響。

觀察擺位誤差對劑量分布的影響最準確的方法是患者在每次治療前都利用CBCT進行位置驗證，將每次的擺位誤差帶入TPS重新計算出每次的劑量，把各分次的劑量疊加得到實際的劑量分布，而且有研究已經表明患者每次治療前行CBCT 驗證校準擺位誤差，得到的實際劑量分布優于每周行1 次CBCT［22］。但是考慮到患者承受的額外輻射劑量和經濟負擔，以及加速器機房的治療效率，本中心的CBCT 引導頻率為每周1 次，略顯不足。臨床上通常選擇每周行1～2 次CBCT 或者前3～5 次治療都行CBCT，校準擺位誤差后再每周行1次CBCT。

放射治療中3%～5%的劑量改變就會導致腫瘤局控率下降以及正常組織并發癥概率增加。精確放療的根本目的就是在保證靶區接受足量照射的同時，最大限度降低危及器官的受量。臨床上通常將CTV外擴一定距離形成PTV，從而保證CTV 接受足量照射。根據回顧性分析擺位誤差計算出的靶區外放邊界來指導外擴CTV，在實際治療時的擺位誤差是否會影響CTV 接受足量照射是本研究的主要目的之一。本研究采用了3種不同的模擬擺位誤差方式，觀察它們對劑量分布的影響。結果顯示標準計劃Plan_O 和模擬計劃Plan_A、Plan_B 之間CTV 的各項劑量學指標無顯著差別，但PTV 的各項劑量學指標，除Dmean外都有顯著變化，說明擺位誤差對于PTV 劑量的影響顯著。在危及器官方面，模擬的擺位誤差對于肺、心臟、肱骨頭的劑量學影響都無顯著差別，但脊髓、健側乳腺受量受擺位誤差影響顯著。

綜上，根據治療前由CBCT 采集到的擺位誤差，計算出CTV 外擴至PTV 的外放邊界為8 mm，在此外放邊界下模擬擺位誤差，CTV 的各項劑量學指標無統計學差異,可以用于指導本中心乳腺癌根治術后的靶區外擴。但擺位誤差對PTV、脊髓和對側乳腺的劑量有較大影響，左右和腹背方向的擺位誤差對劑量分布的影響大于頭腳方向，當擺位誤差超過3 mm就會對劑量分布產生明顯影響，必須對擺位誤差進行修正。