中藥注射液聯合倍他司汀治療后循環缺血眩暈的有效性和安全性Meta分析

★ 王瑞奇 黃春華 饒旺福（.江西中醫藥大學研究生院 南昌 330006；.江西中醫藥大學附屬醫院腦病科 南昌 330006）

后循環缺血（posterior circulation ischemia, PCI）是神經內科常見的缺血性腦血管病，約占缺血性腦卒中的20%［1］，其原因多是動脈粥樣硬化、心源性栓塞、小血管疾病等［2-3］。后循環缺血眩暈（posterior circulation ischemia vertigo，PCIV）是后循環缺血的常見癥狀，多由于椎-基底動脈系統缺血，常見于中老年人。有研究表明，后循環缺血眩暈多發者能夠明顯增高腦梗死的發生率。由于后循環系統復雜的血管解剖結構，西醫多采用藥物治療、血管內治療和手術治療。倍他司汀能夠擴張椎基底動脈血管，改善微循環［4］，是臨床常用的改善眩暈藥物。

PCIV屬于中醫學的“眩暈”范疇，歷代醫家對于眩暈的病因多總結為風、火、痰、瘀、虛等，中醫辨證后多使用祛風、化痰、活血、補虛等方法治療。近年來，隨著中藥注射液的廣泛應用，有多 個隨機 對 照試驗（randomized controlled trial, RCT）報道中藥注射液在治療PCIV方面取得顯著療效。當前研究中藥注射液聯合倍他司汀治療PCIV的文獻較多，但缺少系統的分析與評價，本研究旨在評價中藥注射液聯合倍他司汀治療PCIV的安全性與有效性，為臨床操作者安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）研究類型：RCT，語言僅限中英文。（2）研究對象：符合公認的后循環缺血診斷標準并伴有眩暈癥狀者均可納入，年齡、種族、性別不限。（3）干預措施：試驗組均采用中藥注射液聯合倍他司汀治療，對照組僅采用倍他司汀或中藥注射液。（4）結局指標：①有效率（主要結局指標）；②DHI眩暈癥狀評分；③復發率。有多項研究將椎基底動脈血流速度和血液流變學指標納入結局指標，但考慮到其對臨床療效判定缺乏實際意義，故不納入本項研究結局指標。

1.2 排除標準（1）非RCT，如系統評價、綜述等；（2）中藥注射液非靜脈用藥，如灌腸等；（3）其他干擾治療；（4）無相關結局指標；（5）重復發表的文獻取最新的1篇；（6）數據或全文無法獲取的文獻。

1.3 檢索策略計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（WANFANG）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、 EMbase、PubMed和The Cochrane Library等。檢索時限為建庫至2020年3月3日。中文檢索詞：中藥注射液、注射液、倍他司汀、敏使朗、眩暈、后循環缺血眩暈、椎基底動脈缺血性眩暈。英文檢索詞：“Chinese medicine in jection”“injection”“Betahistine”“vertigo”“posterior circulation ischemia vertigo”。

1.4 資料提取根據上述規定的文獻納入和排除標準，由2名評價者獨自進行篩選，然后交叉核對，如遇分歧可交由黃春華副主任醫師進行仲裁。在EXCEL中建立文獻信息提取表，文獻提取的內容包括：題目、作者、摘要、發表時間、病例數、分配方法、干預措施、療程和結局指標等。

1.5 納入文獻偏倚風險評估參照Cochrane評價者偏倚風險評估工具，對最終納入文獻進行偏倚風險評估。

1.6 統計分析采用Stata 14.2軟件進行數據分析。結局指標為二分類變量則采用RR和95 %可信區間（CI）表示，為連續變量則采用SMD和95 %可信區間（CI）表示。進行異質性檢驗，若無明顯異質性（I2＜50 %，P＞0.10），選擇固定效應模型；反之則選擇隨機效應模型，異質性較大時應分析其異質性來源。可通過敏感性分析來探尋潛在異質性。對于納入文獻較多的結局指標（≥10 篇）應采用漏斗圖檢測是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程共檢索出文獻481篇，其中中文文獻452篇，英文文獻29篇，集中導入到Note Express 3.2進行管理，查重后剔除重復文獻278篇，剩余203篇，通過閱讀標題、摘要及全文最終納入11項［5-15］研究，具體篩選流程及納入文獻基本特征見圖1、表1。

圖1 文獻具體篩選流程

表1 納入文獻基本特征

2.2 納入文獻的質量評價11項研究均為中國研究，研究時間在2010—2019年，其中10項為雙臂研究，1項［14］三臂研究。共納入972名患者，其中試驗組462名，對照組510名，有2項研究［5,7］采用隨機數字表法，9項研究僅提及隨機。所有研究均未提及分配隱藏和盲法，有1項研究［11］報告有對照組的失訪，結局指標均無選擇性報道。偏倚風險比例見圖2。

圖2 納入研究質量評價

2.3 Meta分析

2.3.1 有效率共有11項研究報道了有效率，對有效率進行Meta分析，無明顯異質性（P=0.981，I2=0 %），故采用固定效應模型進行合并，發現試驗組的有效率優于對照組［RR＝1.26，95 %CI（1.19，1.33），P＜0.01），差異具有統計學意義（P＜0.05），見圖3。

圖3 有效率Meta分析

2.3.1.1 劑型亞組分析由于試驗組倍他司汀劑型存在差異，有8項研究［5,7-9,11-13,15］采用倍他司汀注射液，3項研究［6,10,14］采用倍他司汀片劑。針對倍他司汀劑型進行亞組分析，經異質性檢驗，結果顯示各研究間無明顯異質性，采用固定效應模型進行合并，結果顯示中藥注射液無論聯合倍他司汀注射液［RR=1.23，95 %CI（1.15，1.31），P＜0.01］或倍他司汀片劑［RR=1.31，95 %CI（1.19，1.43），P＜0.01］，其有效率均高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見圖4。

圖4 亞組Meta分析（不同劑型）

2.3.1.2 干預措施亞組分析有9項研究［5-7,9-14］為中藥注射液聯合倍他司汀對比單用倍他司汀，有3項研究［8,14-15］為中藥注射液聯合倍他司汀對比單用中藥注射液，異質性檢驗各研究間均無明顯異質性，故選用固定效應模型合并，結果顯示中藥注射液聯合倍他司汀療效優于單用倍他司汀［RR=1.25，95 %CI（1.17,1.32），P＜0.01］或單用中藥注射液［RR=1.29，95 %CI（1.15，1.45），P＜0.01］，差異具有統計學意義（P＜0.05），見圖5。

圖5 亞組Meta分析（不同干預措施）

2.3.2 敏感性分析以有效率作為研究對象，對納入的14項研究進行敏感性分析，結果顯示每個獨立的研究結果對總體合并效應量無明顯影響。

2.3.3 DHI眩暈癥狀評分共有6項研究［5,7-11］報道了DHI眩暈癥狀評分，進行Meta分析顯示各研究間存在明顯異質性（P=0，I2=89.4 %），進行敏感性分析無明顯差異。采用隨機效應模型進行合并，發現試驗組降低DHI評分的能力優于對照組［SMD=-1.80，95 % CI（-2.02，-1.58），P＜0.05］，差異具有統計學意義（P＜0.05），見圖6。

圖6 DHI眩暈癥狀評分Meta分析

2.3.4 不良反應有7項研究［6-7,11-15］報告了不良反應，其中3項研究［6,12,14］報道試驗組與對照組均未出現不良反應。其余4項研究［7,11,13,15］報道試驗組不良反應9例，對照組不良反應4例，主要包括惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、面色潮紅、頭暈等，所有不良反應經停藥及對癥治療后均有好轉。對4項研究進行Meta分析，結果顯示無統計學意義（Z=1，26，P=0.209），表明中藥注射液聯合倍他司汀治療不會導致不良反應的增加。

2.3.5 發表偏倚評估對有效率進行發表偏倚評估，結果顯示分散點多分布在中部偏右位置，且左右對稱性較差，表明存在發表偏倚，見圖7。

圖7 有效率漏斗圖

3 討論

后循環缺血是由于血管狹窄、原位血栓形成或栓塞導致腦組織缺血的臨床綜合征，也是神經內科常見的導致眩暈的原因［16-18］。現代醫學治療后循環缺血多采用藥物治療 （靜脈溶栓、抗凝、抗血小板治療） 和血管內治療 （動脈溶栓、血管成形術、支架植入術） 等［19］，但由于藥物治療的副作用和血管內治療的有創性使西醫治療在臨床使用受限。中藥注射液作為傳統用藥理論與現代生產工藝結合的成果，是中藥現代化的重要產物之一, 由于生物利用度高、作用快、不良反應較少等優勢, 在臨床各環節治療中發揮著獨特的優勢。

近年來已有1項中藥注射液聯合西藥治療PCIV的系統評價證明中藥注射液聯合西藥治療確有優勢［20］，然而存在一些問題：（1）對照組分為單獨使用前列地爾注射液或單獨使用天麻素注射液，沒有進行亞組分析，無法從亞組異質性判斷結果的穩定性；（2）未進行敏感性分析，探究是否存在潛在異質性，未檢測發表偏倚；（3）有效率作為主要結局指標，仍有3項研究未進行報道，不排除有陰性結果未報道的可能性。本研究根據倍他司汀的不同劑型和對照組不同干預措施（單獨使用倍他司汀或中藥注射液）進行亞組分析，結果顯示均無異質性，經敏感性分析無潛在異質性，納入文獻均報道有效率作為主要結局指標，所得結果較為可靠。

通過本項研究初步證實了中藥注射液聯合倍他司汀在提高有效率和降低 DHI眩暈癥狀評分方面均優于單用倍他司汀或中藥注射液。在不良反應方面，兩組對比無明顯差異，表明中藥注射液聯合倍他司汀不會增加不良反應的發生率，用藥安全性較高。提示臨床工作者，可適當在常規治療的基礎上給予中藥注射液聯合治療，給患者帶來更大的臨床療效。

同時本研究的結果也具有一定的局限性，主要表現在：（1）本研究納入的文獻質量普遍不高，大多數研究僅提及隨機，所有研究未進行盲法和分配隱藏，均是導致偏倚的潛在來源。（2）納入研究存在一定的異質性，在DHI眩暈癥狀評分時，各研究間存在明顯異質性。其原因可能與各研究對納入的PCIV患者的特征描述不全面有關，如納入研究的年齡分布不夠對稱，病情輕重程度不一，用藥的種類、劑量、頻率不一致等。由于當前研究證據的可靠性偏低，未來仍需開展更加嚴謹科學的隨機對照試驗來進一步夯實這一結論。