瘤體、瘤周水腫區DCE-MRI對彌漫性膠質瘤分級的應用價值

王茹，王少彧，張華鵬，高陽*

彌漫性膠質瘤是常見的成人原發性顱內惡性腫瘤之一，膠質瘤的血管生成與腫瘤生長、浸潤、惡性程度及病理分級有重要關系，級別不同膠質瘤有不同的治療方法，臨床術前進行精確分級對于膠質瘤治療方案的制定和預后判斷具有重要作用。瘤周水腫(per it umor al bain edema，pTBE)在常規MRI上定義為無強化的腫瘤周邊區域，T2WI呈高信號、T1WI呈低信號[1]。瘤周水腫是膠質瘤常見并發癥，是腫瘤細胞向正常腦組織浸潤和轉移的基礎，因為無法確定腫瘤的邊界，所以瘤周水腫的存在是導致腫瘤術后復發的重要因素。常規的MRI檢查方法無法精確地對膠質瘤進行分級，不足以滿足臨床對腫瘤的血供生長方式的了解需求。本研究采用的動態對比增強磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)可定量分析微血管通透性相關參數，反映彌漫性膠質瘤的微循環灌注及新生血管分布信息。

本研究將高級別膠質瘤(high gr ade gl iomas，HGG)、低級別膠質瘤(l ow-gr ade gl ioma，LGG)分為瘤體區、瘤周1 cm水腫區、1～2 cm水腫區進行測量，探討對比容積轉運常數(tr ansf er const ant，Ktrans)、血管外細胞外間隙容積分數(ext r avascul ar ext r acel l ul ar space vol ume f r act ion，Ve)值是否存在差別，分析其在膠質瘤高、低級別鑒別中的價值，為臨床分級及指導臨床手術可切除范圍提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2016年6月至2019年4月在內蒙古醫科大學附屬醫院病理證實為彌漫性膠質瘤的患者44例，術前均行MRI檢查。病例納入標準：①MRI檢查前均未接受手術、放射治療及化學治療；②所有患者均經病理證實為彌漫性膠質瘤；③所有患者腫瘤外周水腫范圍大于1 cm。因患者躁動影響圖像質量及數據分析的患者排除在外。最終納入膠質瘤患者44例，其中男19例、女25例；年齡23～72(45.7 ±1.9 )歲。根據2016年WHO膠質瘤分類和分級標準將患者分組，WHOⅡ級膠質瘤為LGG組(17例)，其中星形細胞瘤12例(WHOⅡ級)，少突星形細胞瘤(WHOⅡ級)5例，WHOⅢ、Ⅳ級膠質瘤為HGG組(27例)，其中間變性星形細胞瘤(WHOⅢ級)9例，間變性少突星形細胞瘤(WHOⅢ級)3例，膠質母細胞瘤(WHOⅣ級)15例。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 檢查設備及方法

采用德國Siemens公司skary 3.0 T磁共振掃描儀，頭頸聯合線圈。所有患者均行常規平掃及增強MRI和DCE-MRI掃描。主要掃描參數如下：軸位T1-FLAIR：TR 1650 ms，TE 23.7 ms，TI 720 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm；T2WI：TR 2860 ms，TE 119.2 ms，TI 720 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm。DCE-MRI用三維T1WI梯度回波序列，TR 1650 ms，TE 23.7 ms，翻轉角度15°，層厚/層間距4 mm/2 mm，矩陣為512×512，視野為350 mm×350 mm，層數40層。連續掃描40個期相，每期6 s，第4期圖像掃描結束后立即使用高壓注射器注射對比劑，對比劑采用釓噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA，4 mmol/L)，用量0.2 mL/kg，使用專用高壓注射器經肘靜脈注射，注射速度2.5 mL/s，然后以相同速度注射20 mL生理鹽水沖管。然后再行常規T1WI對比增強掃描。

1.3 數據處理

將所有數據導入Siemens Syngo.via后處理工作站，使用Tissue 4D軟件進入Tof t s模式進行后處理。Tof t s模式下動脈輸入函數(ar t er y input f unct ion，AIF)選擇chi2最小的模式，得到腦組織時間-信號強度曲線，經過計算得到與T1WI增強圖像自動相匹配的Ktrans圖及Ve圖；畫ROI自動匹配到對應的Ktrans圖與Ve圖中，進而得到感興趣區域的定量值。共選擇4個ROI，選擇方式如下：ROI 1：腫瘤瘤體區，T1WI增強為高信號區域，擴散加權成像(dif f usion-weighted imaging，DWI)呈高或稍高信號；ROI 2：瘤周1 cm水腫區，緊鄰瘤體強化區域1 cm以內的水腫區域；ROI 3：瘤周1～2 cm水腫區，緊鄰瘤體強化區域1～2 cm以內的水腫區域；ROI 4：對側正常腦白質區。由兩位高年資磁共振醫師獨立測量記錄各個ROI的Ktrans值、Ve值，每個區域分別取3個不同的ROI進行測量，取平均值，進行數據統計。ROI面積大小為25～40 mm2，選取ROI時注意避開壞死、囊變及出血區域。

1.4 統計學分析

本試驗的所有資料和數據應用SPSS 22.0 軟件包進行統計學分析，試驗數據采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗。

2 結果

LGG與HGG組間比較，HGG組瘤體區、瘤周1 cm水腫區、瘤周1～2 cm水腫區Ktrans、Ve分別高于LGG組，差異有統計學意義(P＜0.0 5)。

HGG組內比較，瘤體區Ktrans、Ve高于瘤周1 cm水腫區、瘤周1～2 cm水腫區、正常白質區，且從瘤體區至正常白質區呈遞減趨勢，瘤體區Ktrans、Ve與瘤周1 cm水腫區、瘤周1～2 cm水腫區、正常白質區差異有統計學意義(P＜0.0 5)，瘤周1 cm水腫區與瘤周1～2 cm水腫區、正常白質區比較差異有統計學意義(P＜0.0 5)，瘤周1～2 cm水腫區與正常白質區差異無統計學意義(P＞0.0 5)。

LGG組內比較，瘤體區Ktrans、Ve高于瘤周1 cm水腫區、瘤周1～2 cm水腫區、正常白質區，且從瘤體區至正常白質區呈遞減趨勢，瘤體區Ktrans、Ve與瘤周1 cm水腫區、瘤周1～2 cm水腫區、正常白質區差異有統計學意義(P＜0.0 5)，瘤周1 cm水腫區與瘤周1～2 cm水腫區、正常白質區兩兩比較差異無統計學意義(P＞0.0 5)。見表1及圖1、2。

圖1 男，30歲，星形細胞瘤Ⅱ級。A：T2WI示左側額葉不均勻混雜信號瘤灶伴片狀高信號水腫區；B：增強掃描病灶呈不均勻結節樣強化；C：Ktrans偽彩圖；D：Ve偽彩圖 圖2 男，37歲，膠質母細胞瘤Ⅳ級。A：T2WI示左側額葉不均勻混雜信號瘤灶伴大片狀高信號水腫區；B：增強掃描病灶呈不均勻明顯強化；C：Ktrans偽彩圖；D：Ve偽彩圖

表l HGG與LGG組瘤體區、瘤周水腫區、正常白質區Ktrans值、Ve值比較(±s)

表l HGG與LGG組瘤體區、瘤周水腫區、正常白質區Ktrans值、Ve值比較(±s)

注：HGG：高級別膠質瘤；LGG：低級別膠質瘤。

3 討論

3.1 彌漫性膠質瘤瘤周水腫的形成機制

病理學已證實，彌漫性膠質瘤周水腫區內不僅可以發現形態異常的毛細血管，還可以發現散在的腫瘤細胞沿著扭曲擴張的新生血管浸潤生長，尤以高級別膠質瘤明顯。因此膠質瘤的瘤周水腫除血管源性水腫外還伴有因腫瘤細胞浸潤引起的細胞毒性水腫，血腦屏障在形成的過程中有著不可磨滅的作用。目前大多數研究認為，血管內皮生長因子(vascul ar endot hel ial gr owt h f act or，VEGF)在瘤周水腫產生時表達明顯增高，說明在瘤周水腫的發生過程中起了不能忽視的作用[2]。VEGF能破壞血腦屏障緊密連接，導致毛細血管通透性增加，促進機體內水、電解質和血漿蛋白等大量滲出，形成組織水腫，且可以順著濃度梯度不斷向周圍間隙進行擴散，其最終結果是導致瘤周組織產生嚴重水腫。

3.2 DCE-MRI原理及其在彌漫性膠質瘤中的應用

DCE-MRI應用動態的成像數據追蹤對比劑隨時間從血管內間隙滲漏到血管外細胞外間隙(ext r avascul ar ext racel l ul ar space，EES)的過程，通過追蹤對比劑在血管腔和EES的動態分布狀況，對時間-信號強度曲線進行分析，使用經典的Tof t s兩室模型計算產生定量參數，可反映對比劑在彌漫性膠質瘤的分布擴散情況及膠質瘤微血管的通透程度[3]。DCE能夠準確顯示腫瘤組織新生毛細血管的密度和內皮細胞的完整性，評價腫瘤組織血腦屏障破壞的嚴重程度，從而為膠質瘤術前分級提供可靠的影像學依據。DCE常用參數包括：①Ktrans代表對比劑從血管腔內滲漏到EES的轉運系數，反映血腦屏障的破壞程度及新生血管的通透性。正常腦組織有血腦屏障存在，理論上Ktrans值為零，而病理情況下血腦屏障遭到不同程度的破壞，Ktrans值便會增加。②Ve表示EES體積在單位體積組織中所占的比例，可受血管通透性的影響，血管通透性越大，Ve值越大。腫瘤級別越高，血管的血腦屏障破壞越嚴重，對比劑進入腫瘤血管周圍間隙越多，Ve值越高。③速率常數(r ate const ant of backf l ux，Kep)，對比劑從EES回滲至血管腔內的速率常數。

本研究發現，HGG組瘤體區Ktrans值及Ve值均分別高于LGG組，差異均有統計學意義(P＜0.0 5)，并且Ktrans值及Ve值與膠質瘤的分級明顯正相關，預示隨著膠質瘤級別的升高，膠質瘤微血管越不成熟，對血腦屏障破壞越嚴重，致使膠質瘤微血管通透程度增高，也間接反映了腫瘤組織的病理生理特點。這證實了DCE灌注在膠質瘤的術前分級的有效性，與迄今為止發表的大部分相關文獻結果一致[4-8]，Choi等[9]的研究發現Ktrans與Ve值在膠質瘤分級中具有重要的價值。HGG具有快速增殖特征，現有的微血管可能無法滿足腫瘤的進一步生長，因此有必要形成新的微血管為其提供更多的營養支持以增加腫瘤中的內皮細胞有絲分裂活性。新的微血管通常伴有內皮增生和VEGF的表達，不僅促進血管生成，并可以增加微血管的滲透能力[10]，使得Ktrans和Ve值明顯增加。反之，現有的微血管可以提供LGG中的血液和營養供應，使得細胞增殖較少，不成熟的微血管數量較少，而且血腦屏障破壞程度較輕，因此，對比劑從微血管中滲漏出來較少，導致Ktrans和Ve值增加不明顯。Lin等[11]發現Ktrans和Ve均可用于區分低級和高級膠質瘤，但是只有Ktrans可以區分Ⅱ級和Ⅲ級，這提示在今后的工作中可以將膠質瘤分級進一步細化。

目前，臨床上對膠質瘤的治療取得了很大進步，但高級別膠質瘤的治療效果及預后仍然不夠理想，其存活期一般小于2年，究其原因主要是膠質瘤具有向周圍組織浸潤性生長的特點，手術不易徹底切除干凈，導致術后容易復發。本研究發現，HGG瘤周1 cm水腫區、1～2 cm水腫區Ktrans值及Ve值均分別高于LGG組，差異均有統計學意義(P＜0.0 5)，這說明瘤周水腫區不同區域Ktrans值及Ve值的測量均有助于膠質瘤高、低級別的鑒別。本研究還發現，兩組膠質瘤瘤體區至正常白質區Ktrans值及Ve值呈遞減趨勢，除LGG組瘤周1 cm水腫區、瘤周1～2 cm水腫區、兩組腫瘤瘤周1～2 cm水腫區與正常白質區差異無統計學意義(P＞0.0 5)，余兩兩比較差異分別有統計學意義(P＜0.0 5)。以上研究結果原因可能為HGG瘤周區1 cm以內存在腫瘤細胞的明顯浸潤，水腫區的微血管較豐富，腫瘤細胞沿著脈管系統浸潤腫瘤周圍正常腦組織，而LGG異型性程度較低，瘤周區未受腫瘤細胞的明顯浸潤或浸潤程度較輕，此區水腫為腫瘤受壓、推擠所致。這提示DCE能準確地預測膠質瘤瘤周區腫瘤細胞的浸潤范圍，在腫瘤手術范圍的切除及術后放射治療靶區的勾畫方面可以給予一定的參考價值。

目前DCE-MRI已被證明可以作為優化膠質瘤活檢靶點的有價值工具[12]，評估膠質瘤等級和鑒別診斷[13]，預測患者預后[14]，監測抗血管生成治療[15-18]和對放射治療的反應[19]。Di等[20]通過點對點的立體定位活檢技術發現Ktrans在HGG組與VEGF表達呈顯著正相關，而LGG組則無此差異，Ktrans可以用作腦膠質瘤中VEGF表達的替代物，這為以后的研究提供了更多的思路。Jia等[21]研究結果顯示HGG組Ktrans和Ve值與Ki-67指數顯著相關，這提示DCE-MRI參數對于非侵入性評估HGG中腫瘤細胞的增殖具有重要價值。在大鼠腦膠質瘤模型中，DCE-MRI也有相應的研究，Hou等[22]發現DCE-MRI是無創評估神經膠質瘤模型中缺氧狀態的有用方法，已有研究開發了一系列腫瘤生長和血管生成的生物物理模型，這些模型已通過擴散加權磁共振成像和DCE-MRI數據進行了校準，以提供個性化的腫瘤生長預測[23]。隨著近年來膠質瘤基因檢測的發展，研究發現DCE-MRI可以預測LGG IDH1突變狀態[24]。

綜上，本研究提示DCE-MRI的Ktrans和Ve可能有助于無創預測術前腫瘤細胞在彌漫性膠質瘤中增殖。Ve和Ktrans是區分高級和低級膠質瘤最好的參數。除腫瘤瘤體區外，瘤周水腫區也對膠質瘤的分級有一定價值，可以從不同角度反映腫瘤的侵襲性，有助于更加準確地評估腫瘤邊界，以最小程度的組織和神經功能損傷獲得最大程度的腫瘤切除。

本研究的局限性：首先，這是一次回顧性研究，不排除存在抽樣誤差。其次，樣本量相對有限,需要進行更大規模的前瞻性研究來驗證本研究結果。

綜上所述，隨著磁共振功能成像技術的發展，使膠質瘤的診斷從形態學、解剖學發展到功能學領域。各種磁共振功能成像技術在腦膠質瘤的診斷、分級和預后等方面具有不可替代的作用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。