替羅非班治療高復發風險短暫性腦缺血發作療效分析

付春麗， 王孟坤， 王俊海

短暫性腦缺血發作(TIA)，是指由于腦或視網膜局灶性缺血所致的不伴急性梗死的短暫性神經功能缺損發作。臨床癥狀一般多在1 h內恢復，不遺留神經功能缺損癥狀和體征，且影像學上沒有急性腦梗死的證據。TIA是腦卒中的重要先兆，TIA后的早期卒中風險很高，需要緊急處理。有效的處理方法可以大大減輕高危人群的腦卒中風險。替羅非班是一種高效可逆性非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可競爭性抑制纖維蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受體的結合，抑制了血小板的聚集及血栓形成，目前已經急性冠狀動脈綜合征的血管內治療等介入治療中得到了廣泛應用，并且具有較高的安全性。近年來，替羅非班在急性腦梗死中的應用也越來越受到關注，且安全性較高。但關于替羅非班治療短暫性腦缺血發作的研究很少。此前瞻性研究旨在分析替羅非班與阿司匹林、氫氯吡格雷雙抗治療短暫性腦缺血發作的療效比較，研究替羅非班在治療高危短暫性腦缺血發作方面是否具有與更高的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 (1)入選標準：選擇自2019年1月-2021年3月入住我院，符合短暫性腦缺血發作的中國專家共識更新版的規定中的TIA診斷標準[1]，且發病時間在48 h內；(2) ABCD2評分≥4分[評分標準：A：年齡≥60歲(1分)；B：首次就診時的收縮壓≥140 mmHg或者舒張壓≥90 mmHg(1分)；C：臨床表現：單側無力(2分)言語障礙，不伴肢體無力(1分)，無言語障礙或者肢體無力(0分)；D：癥狀持續時間≥60 min(2分)，10～59 min(1分)，<10 min(0分)]。排除標準：(1)影像學(頭部CT或頭部MRI)提示新鮮腦梗死，為責任病灶；(2)有凝血功能異常及抗血小板禁忌；(3)資料不全者；(4)合并心肺肝腎疾病者。

1.2 一般資料收集 收集患者的基本信息：年齡、性別、既往史(高血壓、糖尿病、既往TIA或腦梗死史)、吸煙飲酒史、血小板、凝血及肝腎功能檢查。一般資料比較(見表1)。

1.3 方法 觀察組給予替羅非班治療(商品名：魯南恒康 規格：12.5 mg，廠商:魯南貝特制藥有限公司)起始30 min泵入速度為0.4 μg/(kg·min)，繼續以 0.1 μg/(kg·min)持續靜脈泵入48 h及強化降脂[阿托伐他汀鈣片(立普妥) 每晚40 mg]治療，替羅非班泵完前4 h給予阿司匹林腸溶片100 mg、氫氯吡格雷75 mg強化抗血小板聚集治療；對照組給予阿司匹林腸溶片100 mg、氫氯吡格雷75 mg抗血小板聚集治療及強化降脂[阿托伐他汀鈣片(立普妥) 每晚40 mg]治療。

1.4 觀察指標 (1)療效評定：治愈：治療后3 d內TIA得到控制；有效：發作3～7 d內控制；無效：治療后10 d未控制；(2)治療48 h時復查兩組患者的血小板、凝血酶原時間、部分凝血活酶時間、凝血酶時間、國際化標準比值；(3)觀察隨訪兩組7 d、30 d、90 d發生卒中例數。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較 治療前將觀察者及對照組一般資料(包括年齡、性別、腦梗死病史、高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史、血小板、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、國際化標準比值、肝腎功能)進行比較分析。結果顯示，兩組的一般資料比較差異無統計學意義(見表1)。

表1 觀察組與對照組一般資料分析

2.2 統計結果 (1)分別記錄治療后觀察組與對照組治愈例數、有效例數、總有效率并兩組進行比較分析結果提示觀察組的治愈數、有效數及總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；(2)分別隨訪記錄7 d、30 d、90 d卒中例數，并兩組進行比較。結果顯示觀察組在3個時間段的卒中例數低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)；(3)安全性比較：比較兩組治療后48 h血小板數、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、國際化標準比值以及肝腎功能。兩組的以上指標差別無統計學意義(P>0.05)。兩組隨訪期間均未發現腦出血轉化(見表2)。

表2 治療后觀察組與對照組療效分析

3 討 論

短暫性腦缺血發作(TIA)患者后續卒中風險較高，特別是短期內。統計發現，TIA后7 d內，患者繼發卒中的總體風險為4%～10%， 90 d內增加到8%～12%[2]。2005年英國牛津大學Rothwell等人在柳葉刀發表文章認為TIA后7 d內發生卒中的風險似乎是高度可預測的。ABCD2評分可用于常規臨床實踐中，以識別需要緊急觀察和治療的高風險個體[3]。

目前ABCD2評分是目前國內外對TIA患者進行危險分層的最簡便易行的工具之一，評分越高，短期內發生腦梗死的風險就越高，有研究認為其能夠作為評估老年TIA患者7d內發生腦梗死風險的重要工具[4]。2014年《短暫性腦缺血發作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識》[5]指出ABCD2評分大于等于4分高卒中復發風險的急性非心源性TIA檢驗盡早給予氯吡格雷聯合阿司匹林治療21 d，本研究意在分析比較替羅非班與阿司匹林腸溶片、氫氯吡格雷雙抗治療高危短暫性腦缺血發作療效。

目前短暫性腦缺血的病因與發病機制尚未完全明確。一般認為，TIA病因與發病機制常分為3種類型：血流動力學型、微栓塞型和梗死型[6]。確診為短暫性腦缺血發作后，應及時給予抗栓治療。根據我國短暫性腦缺血發作與輕型卒中抗血小板治療專家共識，如具有卒中高危風險的TIA(ABCD2評分≥4分)應給予加強抗血小板聚集治療。在一項關于對氯吡格雷聯合阿司匹林與阿司匹林單獨治療急性非致殘性腦血管事件高危人群研究和新發TIA和輕型缺血性卒中血小板抑制研究的結果顯示雙抗治療后仍有6.3%的患者會復發卒中[7]。所以如何更積極有效的控制短暫性腦缺血發作就尤為重要。

近些年出現的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑被推薦作為缺血性心臟病血栓性并發癥的常規治療。其對缺血性腦卒中的作用成為了研究熱點。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體是血小板聚集、血栓形成的最終通路，其拮抗劑可占據受體的結合位點，特異地抑制血小板聚集[8]。替羅非班是可逆性非肽類血小板 GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑，具有對血小板 GPⅡb/Ⅲa 受體高度的選擇性和特異性、可逆性抑制血小板聚集、半衰期短、劑量依賴性的特點[9]。替羅非班靜脈注射后5 min內即可抑制血小板聚集，達峰時間小于30 min，1 h內即可達到穩態血漿濃度，50%患者停藥4 h后血小板聚集功能就可恢復。所以，其起效快，停用后血小板功能可快速恢復，在防止血栓形成的同時不增加出血風險[10]。

孟冰輝[11]收集了90例短暫性腦缺血發作患者作為觀察對象，觀察替羅非班聯合低分子肝素鈣治療短暫性腦缺血發作的療效，發現替羅非班聯合低分子肝素鈣相比阿司匹林與低分子肝素鈣治療TIA的療效好。王瑞等[12]觀察替羅非班與雙抗治療TIA 14 d的療效，結果提示短期應用替羅非班治療中高危TIA患者臨床療效優于雙抗治療患者，未出現肝腎功、血小板、凝血異常。目前替羅非班單獨治療短暫性腦缺血發作的報道較少。本研究中觀察組應用替羅非班與對照組應用雙抗治療比較，觀察組的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義。但在7 d、30 d、90 d發生卒中的例數低于對照組，但統計學并無差異。考慮可能與統計樣本量小有關，今后須有再大樣本量證實是否替羅非班可減少TIA復發致卒中的風險。同時此研究中觀察到治療48 h后復查血常規、凝血、肝功、腎功兩組差異無統計學意義。且兩組均無腦出血發生。提示應用替羅非班控制短暫性腦缺血發作安全性較高。

此研究樣本量較小，結果可能存在偏差，希望今后會有更大樣本量的隨機對照試驗說明替羅非班是否可更有效安全的控制短暫性腦缺血發作。