Sflt-1/PlGF聯合超聲評估子癇前期及妊娠結局的臨床價值

楊建享，閆景彬

(溫州市中西醫結合醫院超聲科，浙江 溫州 325000)

子癇前期是妊娠特有的疾病之一，一般發生于妊娠20周以后，以血壓升高和蛋白尿為臨床特征，其發病率約為5%～20%[1]。子癇前期發病機制復雜，目前尚未完全闡明，防治手段亦缺乏有效性，因此尋找預測子癇前期的生物標記物是防治該病的關鍵。胎盤生長因子(placental growth factor，PlGF)是血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)家族中的一員，對滋養層細胞和血管內皮細胞(vascular endothelial cell，VEC)功能具有獨特的調節作用[2]。可溶性fms樣酪氨酸激酶1(soluble fms like tyrosine kinase 1，Sflt-1)是一種具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，能夠抑制VEGF、PlGF活性，加速血管內皮損傷，抑制血管新生[3]。多普勒超聲可監測子宮動脈血供變化，反映子宮-胎盤間血液循環情況，是臨床篩查子癇前期的重要方法之一[4]。既往研究顯示外周血Sflt-1、PlGF水平檢測及多普勒超聲檢查對子癇前期有一定評估價值，但其聯合應用于評估子癇前期的報道較少[5]。本研究就Sflt-1/PlGF聯合超聲評估子癇前期及妊娠結局的臨床價值進行了探討，期望為臨床防治子癇前期提供理論支持，現將研究結果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

經我院倫理委員會審批，前瞻性選擇2018年12月至2019年12月于溫州市中西醫結合醫院收治的子癇前期孕婦96例為病例組，同期選擇在該院建檔產檢的正常孕婦125例為對照組。納入標準：①病例組符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》中子癇前期診斷標準[1]；②單胎妊娠；③入院資料詳細；④凝血功能正常；⑤無精神系統疾病；⑥所有研究對象對此次研究的利弊充分知情，并自愿簽署知情同意書。排除標準：①合并糖尿病、慢性高血壓、自身免疫性疾病、感染性疾病、傳染性疾病、惡性腫瘤、過敏性疾病；②心、肝、腎、肺、腦等重要臟器功能不全；③羊水過少、胎盤異常、胎兒結構畸形、胎兒染色體異常；④依從性差，不能配合完成本研究；⑤子宮先天性發育畸形。最終納入情況為：①對照組：年齡23～38歲，平均年齡(29.50±3.28)歲；孕周22～35周，平均孕周(27.63±2.15)周。②病例組：年齡22～38歲，平均年齡(28.37±3.17)歲；孕周21～36周，平均孕周(27.82±2.22)周。兩組年齡、孕周等一般資料無顯著差異(P>0.05)。

1.2研究方法

所有研究對象入院后記錄其臨床資料，包括年齡、孕周等，采集兩組孕婦清晨空腹外周靜脈血2mL，采用北京北加美因生物技術有限公司的XL90超速低溫離心機，3 000r/min離心10min，分離血清，采用酶聯免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清Sflt-1、PlGF水平，儀器為上海研卉生物科技有限公司的AUTOAE2100酶標儀，試劑為上海研生實業有限公司的Sflt-1試劑盒和上海谷研實業有限公司的PlGF試劑盒。采用武漢東方醫景醫療器械有限公司的M22彩色多普勒超聲診斷儀檢測兩組孕婦子宮動脈的搏動指數(pulsatility index，PI)、收縮末期最大血流速度/舒張末期最大血流速度(maximum end systolic velocity/end diastolic velocity，S/D)、血流阻力指數(resistance index，RI)。統計兩組不良妊娠結局情況，包括胎兒生長受限、胎兒窘迫、胎盤早剝、新生兒窒息、低出生體重(新生兒出生體重<2.5kg)。

1.3統計學方法

2結果

2.1兩組血清Sflt-1、PlGF水平及Sflt-1/PlGF比較

病例組血清PlGF水平顯著低于對照組，差異具有統計學意義(t=9.021，P<0.05)；病例組血清Sflt-1水平及Sflt-1/PlGF值顯著高于對照組，差異具有統計學意義(t值分別為7.666、12.865，均P<0.05)，見表1。

2.2兩組多普勒超聲參數比較

病例組PI、RI、S/D顯著高于對照組，差異具有統計學意義(t值分別為9.377、19.001、11.394，均P<0.05)，見表2。

2.3兩組不良妊娠結局比較

病例組總不良妊娠結局發生率顯著高于對照組，差異具有統計學意義(χ2=4.715，P<0.05)，見表3。

表1 兩組血清Sflt-1、PlGF水平及Sflt-1/PlGF 值比較Table 1 Comparison of serum Sflt-1 and PlGF levels and Sflt-1/PlGF ratio between the two

表2 兩組多普勒超聲參數比較Table 2 Comparison of doppler ultrasonic parameters between the two groups

表3 兩組不良妊娠結局比較[n(%)]Table 3 Comparison of adverse pregnancy outcomes between the two groups [n(%)]

2.4子癇前期孕婦Sflt-1/PlGF、PI、RI、S/D與不良妊娠結局的相關性

子癇前期孕婦Sflt-1/PlGF、PI、RI、S/D與不良妊娠結局呈正相關(r值分別為0.681、0.523、0.547、0.489，均P<0.05)，見表4。

表4 子癇前期孕婦Sflt-1/PlGF、PI、RI、S/D 與不良妊娠結局的相關性Table 4 Correlations of Sflt-1/PlGF ratio，PI，RI and S/D with adverse pregnancy outcomes of the pregnant women with preeclampsia

2.5 Sflt-1/PlGF聯合PI、RI、S/D預測子癇前期的ROC曲線分析

Sflt-1/PlGF聯合PI、RI、S/D預測子癇前期的AUC為0.953，敏感度為82.30%，特異度為96.80%，陽性預測值為91.89%，陰性預測值為91.73%，準確度為94.74%，見圖1。

3討論

3.1探索與子癇前期發病有關的生物標記物具有重要意義

子癇前期臨床表現為頭暈、眼花、上腹疼痛、惡心、嘔吐、水腫等，如得不到有效控制可發展為子癇，出現抽搐、昏迷等更加嚴重的癥狀，亦可并發肺水腫、心力衰竭、腎功能衰竭、泌尿系統病變、中樞神經系統病變、肝功能異常等，造成胎兒生長受限、胎兒窘迫、胎兒早產、宮縮乏力、產后大出血等，危害孕產婦及新生兒健康，目前該病已成為導致孕婦和圍生兒死亡的常見原因之一[6]。子癇前期發病原因尚不明確，目前缺乏有效的臨床防治手段，因此探索與子癇前期發病有關的生物標記物對保障母嬰安全有重要意義。

圖1 Sflt-1/PlGF聯合PI、RI、S/D預測子癇前期的ROC曲線Fig.1 ROC curve of Sflt-1/PlGF ratio combined with PI，RI and S/D for predicting preeclampsia

3.2 PlGF及Sflt-1水平可作為篩查子癇前期的重要指標

PlGF是VEGF家族中的一員，糖蛋白同型二聚體為其分子結構，主要由合體滋養層細胞合成，PlGF的生物學作用是通過特異性結合其受體VEGFR-1/Flt-1來激活的。PlGF可與位于滋養層細胞的酪氨酸酶受體結合，對滋養層細胞功能發揮自分泌作用，促進早孕時滋養細胞增殖；PlGF還可與位于VEC細胞的酪氨酸酶受體結合對血管生長發揮旁分泌作用，誘導內皮細胞增殖，增加血管通透性，促進新生血管生成[7]。子癇前期臨床癥狀與腎病、血小板異常性出血、系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、慢性高血壓、糖尿病血管并發癥等疾病癥狀相似，測定外周血PlGF水平可以鑒別胎盤源性的子癇前期[8]。

Sflt-1是一種糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性，能夠抑制VEGF、PlGF活性，加速血管內皮損傷，破壞血管壁完整性，阻礙血管形成[9]。有研究顯示Sflt-1在子癇前期患者中呈高表達并與病情嚴重程度相關[10]。另有研究顯示Sflt-1/PlGF值異常是子癇前期發病的重要因素之一，可作為篩查子癇前期的重要指標[11]。本研究顯示病例組血清Sflt-1/PlGF顯著高于對照組，這與上述研究結果相符[11]，提示Sflt-1/PlGF在子癇前期孕婦中呈升高狀態。分析其原因，PlGF與Sflt-1特異性結合后將VEGF取代，促使PlGF與VEGFR-1結合，刺激血管生成，從而引發子癇前期。

3.3 Sflt-1/PlGF聯合超聲可用于子癇前期預測及妊娠結局評估

子宮動脈是孕婦子宮血液循環的重要組成部分，能夠促進胎兒絨毛間隙的物質交換，通過子宮動脈血流動力學改變能夠觀察子宮、胎盤情況，尤其是子宮動脈低血管阻力在胎盤血流供給灌注方面發揮著重要作用。多普勒超聲可監測子宮動脈血供變化，掌握子宮-胎盤間血液循環情況，是臨床篩查子癇前期的重要方法，敏感度和特異度均較高[12]。

本研究顯示病例組PI、RI、S/D顯著高于對照組，提示超聲參數PI、RI、S/D對子癇前期預測具有積極價值和意義。本研究ROC曲線顯示Sflt-1/PlGF聯合PI、RI、S/D預測子癇前期的AUC為0.953，敏感度為82.30%，特異度為96.80%，準確度為94.74%，提示Sflt-1/PlGF聯合超聲預測子癇前期準確性較高，具有較好的臨床應用價值。本研究顯示病例組總不良妊娠結局發生率顯著高于對照組，這與既往研究一致[13]，提示子癇前期對母嬰健康危害較大。進一步相關分析顯示子癇前期孕婦Sflt-1/PlGF、PI、RI、S/D與不良妊娠結局呈正相關，提示Sflt-1/PlGF、PI、RI、S/D越高，子癇前期孕婦妊娠結局越趨于不良，因此Sflt-1/PlGF聯合超聲對于預測子癇前期及評估妊娠結局具有重要意義。

綜上所述，Sflt-1/PlGF及超聲參數PI、RI、S/D在子癇前期孕婦中顯著升高，Sflt-1/PlGF聯合超聲可用于子癇前期預測及妊娠結局評估。但本研究納入病例數較少，有待進一步研究。