GCH1基因新的移碼突變引起的多巴反應性肌張力障礙1例報告和簡要回顧

胡建萍， 張廷華, 郭 佳

多巴反應性肌張力障礙(Dopa-responsive dystonia,DRD)[1]是1976年由Masaya Segawa首次報道，又稱Segawa病，其臨床特征包括肌張力障礙、步態障礙、僵硬、輕度帕金森病、日間波動和對左旋多巴的劇烈反應等。患者通常對左旋多巴反應良好，癥狀明顯改善，甚至消失。多巴反應性肌張力障礙(DRD)是一種可治療的遺傳性疾病，因此識別它是非常重要的。本研究擬通過報道1例DRD GCH1基因新的移碼突變，以提高臨床對DRD診斷及預后的認識，以免誤診。

1 病例資料

患者，女，47歲，因“進行性行走不穩30 y余。”入院。患者于入院前30余年無明顯誘因出現行走不穩，走路右足跟不著地，右手擺動少，漸出現右側肢體發僵，走路不自然，易跌倒，逐漸累積左側肢體，自覺四肢僵硬，并出現四肢抖動，行走時腳后跟不能著地，上述癥狀有晨輕暮重現象，當時未在意，后上述癥狀呈緩慢加重趨勢，出現行走困難，需要外界幫助。隨就診我院收住入院。入院查體：神情，精神欠佳，問答切題，查體合作。顱神經(-)。頸軟，四肢靜止性震顫，肌張力增高，雙側上下肢肌力3級，雙側病理征陰性。深淺感覺(-)。其父親有類似較輕表現，母親無類似癥狀。入院后完善頭部+脊柱MR：(1)頭部MR平掃未見明顯異常,雙側上頜竇炎；(2)全脊柱輕度退行性變,頸椎曲度變直；(3)頸5/6椎間盤突出，相應水平脊髓略受壓,腰4/5、腰5/骶1椎間盤輕度膨出；(4)骶2椎體水平骶管內小囊腫；(5)腰椎水平背部皮下軟組織少量滲出,所示少量盆腔積液，結合臨床。血常規生化、傳染病、垂體功能檢查均未見明顯異常。甲狀腺功能檢查甲狀腺球蛋白抗體296.90 U/ml(參考值：0.00～60.00 U/ml)，甲狀腺過氧化物酶抗體>1300 U/ml(參考值：0.00～60.00 U/ml)，余指標正常范圍。甲狀腺B超檢查：甲狀腺未見明顯異常。眼科檢查未見K-F環。內分泌科會診考慮橋本甲狀腺炎，建議6 m后復查甲狀腺功能。患者病史時間長，以錐體外系癥狀為主，有晨輕暮重趨勢。診斷多考慮多巴反應性肌張力障礙。給予小劑量美多芭口服，服藥后第2天癥狀改善，最終給予美多巴62.5 mg/d，3次/d，癥狀改善理想。并完善基因檢查，取患者及父母靜脈血3 ml送全外顯子組測序檢測顯示患者(見圖1)GCH1基因c.192_c.193insC(p.E65Rfs*6)雜合突變，該突變導致GCH1基因所編碼的蛋白發生移碼突變。在患者的DRD基因報告中第14號染色體長臂的GCHl基因第1號外顯子檢測到一移碼突變c.192_c.193insC(p.E65Rfs*6)，此突變將導致開放閱讀框后移，自65位氨基酸谷氨酸突變為精氨酸，向后翻譯到第6位時遇到終止密碼子，蛋白質翻譯終止，預計產生截斷蛋白或導致無義介導的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay,NMD)。該變異未見與疾病發生相關報道，數據庫HGMD和LOVD未見收錄。ACMG致病性分析。該變異在1000Genomes、ExAc和gnomAD人群頻率數據庫未收錄，符合致病證據PM2；該變異屬于移碼變異，功能喪失是GCH1基因的致病機制，符合致病證據PVS1。綜上所述，根據ACMG標準該變異判定為可能致病變異。為進一步明確突變來源，又繼續檢測了先證者的父母，其父親有類似較輕的癥狀，基因檢測顯示先證者父親c.192_c.193insC(p.E65Rfs*6)移碼突變(見圖2)，而其母親為正常野生型(見圖3)。基因檢測為常染色體顯性遺傳，該變異先證者為雜合子，符合常染色體顯性遺傳(AD)的疾病發病機制，與患者表型存在相關性；先證者及其家系成員表型及基因型符合共分離。結合患者病史、查體、基因檢測及治療反應最終該患者診斷為DRD。

圖1 先證者,患者,雜合cGCH1:c.192(exon1)_c.193(exon1)insC

圖2 其父，輕微表型,雜合cGCH1:c.192(exon1)_c.193(exon1)insC

圖3 其母,正常,野生型

2 討 論

多巴反應性肌張力障礙(DRD)是一種比較復雜的遺傳性疾病，有常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳，最常見的是常染色體顯性遺傳[2]。常染色體顯性遺傳中最常見的病因是編碼GTP環水解酶(GCH1)的基因突變，常染色體隱性遺傳中最常見的病因是編碼酪氨酸羥化酶(TH)的基因突變[3]。DRD家系中發現的第1個致病基因是位于14號染色體(14q22.1-14q22.2)的GCH1基因[4]。患者的GCH1基因突變來源于父母[5]。在DRD中發生點突變大約54%，其中錯義突變占47%，內含子剪接突變占44%，無義突變占6%，移碼突變占3%；此外，約5%患者發生基因缺失[6]。

本例先證者基因檢測顯示GCH1的c.192(exon1)_c.193(exon1)insC為可疑致病移碼突變。因該突變導致相應蛋白編碼錯誤，致使蛋白失去相應功能，繼而發病。為進一步明確突變來源，又繼續檢測了先證者的父母，其父親有類似較輕的癥狀，基因檢測顯示先證者父親c.192_c.193insC(p.E65Rfs*6)移碼突變，基因檢測為常染色體顯性遺傳，該變異先證者為雜合子，符合常染色體顯性遺傳(AD)的疾病發病機制，與患者表型存在相關性；先證者及其家系成員表型及基因型符合共分離。先證者之父攜帶該基因突變，故突變來源在本譜系其父。

DRD是由于紋狀體通路上酪氨酸羥化酶缺乏，從而影響多巴胺合成減少[7]。DRD發病較早，一般為1～12歲，平均6歲左右，個別可晚至50～60歲間發病，發病率女性多于男性，男∶女=1∶4[8]。常見的癥狀包括步態異常、肌肉僵直、運動問題等，非典型癥狀包括流口水、吞咽問題、肢體抽搐和小腦功能異常等[9]。兒童期肌張力障礙發病從一側下肢開始，表現步態怪異、下肢僵硬、馬蹄內翻足等。有時表現為學走路較遲，容易摔跤，隨病情的發展，肌張力異常影響到其他肢體，甚至頭頸部及身體中軸，出現痙攣性斜頸，扭轉痙攣等[10]。患兒可有肢體震顫，肌強直及病理征陽性，言語及智能一般不受累。成人以四肢不自主震顫、僵硬感等類似帕金森綜合征表現比較多見。大約有75%的DRD患者癥狀有晝夜波動性，晨起或休息后可減輕甚而消失，下午或勞累后癥狀加重，該病需與肝豆狀核變性、腦性癱瘓、痙攣性截癱、少年型帕金森病等相鑒別[11]。本例先證者發病年輕，病情進行性加重，早起生活能自理未予重視，表現為步態異常，肢體不自主震顫、僵硬,類似帕金森綜合征表現，與典型DRD臨床表現基本相符。

使用小劑量左旋多巴可顯著改善癥狀是DRD的典型特點，即便數十年未經治療的患者仍有很好的藥物反應性[12]。左旋多巴的初始建議劑量成年人50 mg,qd，且在妊娠期間繼續治療多數無不良影響[6]。本例先證者最終在服用美多巴(左旋多巴/芐絲肼)62.5 mg，tid后癥狀明顯改善。

總之，DRD臨床癥狀豐富多樣，易與其他疾病混淆，導致治療延遲。本研究通過本例家系的報道及GCH1基因突變新位點的發現，并擴充了GCH1基因突變譜。結合既往文獻，總結了DRD的臨床特點及預后，有利于提高臨床上對DRD的識別。