活血丹屬植物化學成分與藥效物質基礎研究進展△

張彥，白甜，王博金，鄭婕，楊燕妮，張杰，張瑜，張琳

1.西安醫學院 藥學院，陜西 西安 710021；2.西安市第四醫院，陜西 西安 710004

活血丹Glechomalongituba(Nakai)Kupr是唇形科活血丹屬植物，別名連錢草[1]、透骨消[2]，記載于《太白山本草志》[1]、《陜西省藥材標準(2015版)》[2]、《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)2020年版[3]等，在我國中東部地區分布廣泛，在陜西秦嶺南北均有分布，有利濕通淋、清熱解毒、散瘀消腫的功效[3]。前期本課題組對活血丹進行了文獻考證與資源調查研究[4]，指出該屬植物基原混亂，建議《中國藥典》修訂時，以“活血丹”替代“連錢草”，以規范該植物的藥材名稱。活血丹屬植物共有6個種，分別為活血丹G.longituba(Nakai)Kupr、白透骨消G.biondiana(Diels)C.Y.Wu et C.Chen、歐活血丹G.hederaceaLinn、大花活血丹G.sinograndisC.Y.Wu、日本活血丹G.grandis(A.Gray) Kupr.、狹萼白透骨消G.biondianavar.angustitubaC.Y.Wu et C.Chen，前2個種分布最為常見[4]。

目前，已有多位學者先后從活血丹屬植物中分離得到黃酮、萜、有機酸、多糖類等成分。該屬植物生長條件及種質資源等植物學研究也相繼開展。但是受到植物基原認識不清的影響，過去對該屬植物化學成分的研究存在很多爭議[4]。

在已有的綜述研究[5-6]基礎上，本文對2005—2019年中國知網(CNKI)及Spring Link中活血丹屬植物化學成分及其臨床應用研究進行綜述，推斷其藥效物質基礎，以期為該屬植物的系統研究與開發利用提供參考。

1 化學成分

1.1 黃酮及其苷類

黃酮及其苷類化合物為活血丹的主要成分。近年來，在活血丹屬植物中得到多個活性較強的黃酮類化合物。已有學者從連錢草中先后分離得到14個黃酮及其苷，分別為芹菜素(1)、木犀草素(2)、芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸乙酯苷(3)、木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸乙酯苷(4)、芹菜素-7-O-葡萄糖苷/大波斯菊苷(5)、木犀草素-7-O-葡萄糖苷(木犀草苷，6)、山柰酚-3-O-β-D-蕓香糖苷(7)、蘆丁(8)、6-C-阿拉伯糖-8-C-葡萄糖-芹菜素(9)、6-C-葡萄糖-8-C-葡萄糖-芹菜素(10)、刺槐素(11)、蒙花苷(12)、海棠素(13)、槲皮素(14)[7-11]。張前軍等[12-14]從連錢草全草中分離出芫花素(15)、3，6-二甲氧基-6″，6″二甲基苯并吡喃-(7，8，2″，3″)-黃酮(16)及大波斯菊苷的異構體芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷及木犀草苷。芹菜素、槲皮素等黃酮均具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抑制血小板聚集、降血糖、抗心律失常等多種生物活性，臨床用途廣泛。黃酮及其苷類可能為活血丹抗菌、抗炎功效的主要成分[15]。Kikuchi等[16]從歐活血丹中分離得到apigenin 7-O-neohesperidoside(17)和chrysoeriol-7-O-neohespride(18)。黃慧彬等[17]首次從連錢草中發現了芒柄花素(19)。李偉等[18]從活血丹中檢測到35個黃酮類化合物，其中有25個化合物為該植物中首次發現，除白楊素、芹菜素、毛蕊異黃酮、木犀草素、山柰酚、槲皮素外，其他化合物均以黃酮苷的形式存在。

1.2 萜類

1.2.1三萜類 活血丹中三萜類主要為達瑪烷型的四環三萜和齊墩果烷、烏蘇烷和羽扇豆烷型五環三萜。其中烏蘇烷型的五環三萜較多。楊念云等[7-9]從活血丹中得到4個三萜，分別為木栓酮(20)、齊墩果酸(21)、熊果酸(22)、可樂蘇酸/2α-羥基熊果酸(23)。張前軍等[14，19-20]在活血丹中得到白樺脂酸(24)、白樺脂醇(25)、熊果醇(26)、3β-羥基-20，24-二烯達瑪烷(27)、20-羥基達瑪-24-烯酮(28)、2α，3α-二羥基烏蘇-12-烯-28-酸(29)和異構體2α，3β-二羥基烏蘇-12-烯-28-酸(30)、2α，3α，24-二烯三羥基烏蘇-12-烯-28-酸(31)、2α，3β-二羥基烏蘇-12-烯[1，8-環氧-7(11)-吉馬烯-5-酮-內脂](32)。活血丹中熊果酸含量較高[20-21]，可能是其發揮抗炎、抗菌、抗腫瘤、保肝等藥理活性的主要物質。徐靜等[22]從活血丹中得到6個烏蘇烷型的三萜，分別為烏蘇酸(33)、2α-羥基烏蘇酸(34)、2α，3α-二羥基-12-烯-28-酸(29)、2α，3α-23-三羥基-12-烯-28-酸(35)、3β，24-二羥基烏蘇-12-烯-28酸(36)、3α-羥基烏蘇-12-烯-28-酸(37)。其中，烏蘇酸有明顯的抗氧化作用。

綜上所述，很多三萜類化合物有抗菌、抗炎、止咳、抗腫瘤、提高機體免疫力等功效。三萜酸類化合物為活血丹主要有效成分，其中熊果酸具有抑制血管生成、抗腫瘤、抗炎等作用；齊墩果酸具有保肝、消炎、降糖等作用[21]。因此，針對活血丹屬植物中三萜類化合物化學成分與藥理作用機制的研究有待進一步深入。

1.2.2其他萜類 1972年Stahl等[23]在活血丹中發現歐亞活血丹內酯/1，10；4，5-二環氧活血丹內酯(38)、歐亞活血丹呋喃(39)2種倍半萜烯類化合物。朱求方等[11]從連錢草中得到了1個倍半萜連錢草酮(40)。楊念云等[7-8]從活血丹中得到2個降倍半萜：催吐蘿芙木葉醇(41)、S(+)-去氫催吐蘿芙木葉醇(42)。活血丹屬植物中分離得到的萜類化合物結構見圖1。

圖1 活血丹屬植物中的萜類化合物結構

1.3 揮發油類

魏娉芝[24]從活血丹中得到芳樟醇、檸檬烯、異薄荷酮、薄荷酮、薄荷醇、α-蒎烯、β-蒎烯、對聚傘花素、L-蒎莰酮、α-松節油醇、胡薄荷酮等揮發性成分。吳麗群等[25]用氣相色譜-質譜法(GC-MS)從活血丹揮發油中得到了71種化合物，鑒定出47種，其中含量較高的有6，10-二甲基-2-異丙烯基螺[4，5]-6-癸烯-8-酮、松莰酮、(+)-喇叭烯、β-葎草烯、石竹烯、1-辛烯-3-醇。其中，石竹烯有平喘、治療消化道潰瘍和皮膚炎癥的作用。葎草烯有平喘、鎮咳、祛痰的作用[25]。樊鈺虎等[26]采用GC-MS在活血丹揮發油中得到45個化合物，其中包括具有祛痰、鎮咳作用的月桂烯和δ-杜松烯，具有抗菌作用的大根香葉烯D-4-醇。陶勇等[27]用GC-MS在活血丹揮發油中得到46個化合物，同樣也發現6，10-二甲基-2-異丙烯基螺[4，5]-6-癸烯-8-酮、異蒎莰酮等化合物含量較高。黃天賜[28]發現在13個不同產地的連錢草藥材揮發油中石竹烯氧化物含量較高。陳月華等[29]用GC-MS在活血丹揮發油中發現，檸檬烯、薄荷酮、胡薄荷酮、γ-欖香烯、石竹烯含量較高，且自然風干前后含量變化較大。薛曉麗等[30]發現，長白山地區該屬植物揮發油主要成分為母菊薁、1(10)，11-愈創二烯、β-可巴烯。周子曄等[31]在浙產該屬植物莖葉揮發油中發現，石竹烯及其氧化物(石竹素)的含量最高，此外還有早熟素Ⅰ、早熟素Ⅱ、喇叭烯、異松蒎酮、β-蓽澄茄油烯，且含有一定量的反式斯巴醇、γ-欖香烯、β-欖香烯和D-檸檬烯。

活血丹中的左旋胡薄荷酮有良好的抗炎活性，其作用強度相當于氨基比林[32]。石竹烯有平喘作用，可治療老年慢性支氣管炎[33]。石竹素有祛風除濕、清熱解毒、利尿消腫的功效，可用于短期治療皮膚甲霉菌病[34-35]。反式斯巴醇具有很強的抗腫瘤活性[36]，同時還具有抗血小板和抗炎活性[37]。γ-欖香烯與β-欖香烯均為抗癌活性物質，其中β-欖香烯是國家二類非細胞毒性的抗腫瘤新藥[38]。α-蒎烯對白色念珠菌具有明顯的抑制和殺滅作用[39]。D-檸檬烯有抗炎、利膽、溶石和抗癌活性[40-41]。

綜上所述，石竹烯及其氧化物可能是活血丹揮發油主要的有效物質，為其抗菌、抗炎的主要藥效物質基礎。

1.4 酸類

張前軍等[12-14]從連錢草中得到月桂酸、正二十四烷酸、正三十烷酸、丁二酸、丁烯二酸、迷迭香酸6個有機酸。其中，迷迭香酸具有較強的抗氧化、抗菌、抗病毒、抗腫瘤活性，且該成分集中分布在該屬植物的根部。楊念云等[9]在連錢草中發現了肉豆蔻酸。徐靜等[22]在活血丹中得到棕櫚酸。黃天賜[28]在13個批次活血丹樣品中發現棕櫚酸含量較高，并且葉中的有機酸含量高于莖，該成分有提高血清膽固醇作用[17]。于志斌等[42]也發現活血丹中多個酸類化合物咖啡酸、迷迭香酸、間羥基苯甲酸、原兒茶醛。朱求方等[11]發現活血丹中有抗氧化活性強的咖啡酸、二氫咖啡酸。李玉泉等[32]發現活血丹中的琥珀酸具有較強的抗菌作用。劉杰等[43]在活血丹中發現了原兒茶酸、trilepisiumic acid、E-3-2，4-二羥基苯基-2-丙烯酸和反式對羥基肉桂酸。其中原兒茶酸有祛痰止咳的作用[44]。舒任庚等[10]在連錢草中發現丁香酸、乙酰丁香酸、E-3-[4-(carboxymethoxy)-3-methoxyphenyl]acrylicacid、2，5-二甲基對苯二甲酸。丁香酸有較強的抗內毒素活性[45]。黃慧彬等[17]在活血丹中得到銀樺酸(2，5-二羥基-反式-桂皮酸)、阿魏酸、綠原酸。

綜上所述，活血丹中含有多種有機酸，其抗氧化活性較強。活血丹屬植物中的有機酸類成分結構見圖2。

圖2 活血丹屬植物中的有機酸類化合物結構

1.5 甾體類

楊念云等[9]在連錢草中得到了β-谷甾醇、胡蘿卜苷、豆甾烯醇。魏娉芝[24]從白透骨消中得到2個甾醇，分別為豆甾醇和豆甾烷-3，6-二酮。張前軍[12]在連錢草中得到了豆甾-4-烯-3，6-二酮、β-胡蘿卜苷、7β-羥基谷甾醇。

1.6 生物堿類

Kumarasamy等[46]首次從歐活血丹甲醇提取物中得到2個新生物堿歐活血丹堿A和歐活血丹堿B，具有細胞毒性。Mikami等[47]在活血丹中得到石蒜堿。活血丹屬植物中生物堿類化合物結構見圖3。

圖3 活血丹屬植物中生物堿類化合物結構

1.7 木脂素類和香豆素類

朱求方等[11]在活血丹中得到(+)-落葉松樹酯醇、(-)-丁香樹酯醇。該類成分有較強的抗氧化活性。劉杰等[47]在活血丹中得到巖白菜素，該成分有鎮咳祛痰的作用。活血丹屬植物中木脂素和香豆素類化合物結構見圖4。

圖4 活血丹屬植物中木脂素和香豆素類化合物結構

1.8 苯乙基類

劉杰等[43]首次在活血丹中發現3，4-二羥苯基乙醇酮、對羥基苯乙酮。其中對羥基苯乙酮為一種重要利膽藥的中間體，可能該成分為活血丹中利膽的藥效物質。

1.9 其他類

楊念云等[8-9]從連錢草中得到6R，9R-3-氧代-α-紫羅蘭醇和正三十烷醇。朱求方等[11]從連錢草中得到有消炎利膽的單體金色酰胺醇、異黑麥草內酯。舒任庚等[10]首次從連錢草中發現了黑麥交酯和大黃素。黃慧彬等[17]從連錢草中發現5-羥甲基糠醛。張晶[48]從連錢草中分離得到2個有抗補體活性的均一多糖，分別為GLP-1和GLP-2。活血丹屬植物中部分其他類化合物結構見圖5。

圖5 活血丹屬植物中部分其他類化合物結構

2 主要臨床用途與民間用法

2.1 利膽溶石

活血丹全草或莖葉有利尿消腫、化濕、清熱解毒的作用，并能促進肝細胞膽汁分泌、肝膽管內膽汁增加、內壓增高、膽道括約肌松弛使膽汁排出[6，49]。用活血丹全草水煎服可治療尿路結石[6，49]。《中國藥典》2020年版中收載品種膽樂膠囊、排石顆粒和尿感寧顆粒處方中均含有本屬藥材[3]。

2.2 調血脂、降血糖

活血丹中含有槲皮素、芹菜素、木犀草素等數十種黃酮類化合物。已有報道表明，槲皮素和芹菜素等均有通過抗氧化保護胰島β細胞免受損傷和促進胰島細胞再生的作用[49-50]。活血丹在代謝綜合征方面的應用可能與黃酮、黃酮苷的活性有關。

2.3 活血消腫

活血丹外敷可治療跌打損傷、骨折、外傷出血、瘡癤癰腫丹毒、濕疹等；水煎劑外搽可治過敏性皮炎[51]；外敷配合杉樹皮夾板固定可用于斷肢處包扎[52]；與蒲公英混合加黃酒調勻，可直接敷貼于肌肉注射后形成的硬結處[15，52]。以上消腫定痛的功效可能與黃酮和三萜類成分抗菌、抗炎作用有關[15]。而活血丹活血化瘀、促進血液流通的作用可能與含氧單萜類左旋胡薄荷酮有關，該成分有較強的抗炎作用，其作用與氨基比林強度相當[32]。

2.4 其他雜癥

活血丹內服亦治傷風咳嗽、流感、出血、痢疾、瘧疾、月經不調、痛經、產后血虛頭暈、小兒支氣管炎、口瘡、胎毒、驚風、子癇、疳積、黃疸、肺結核及風濕關節炎等癥[2，49-50]。

3 結語與展望

活血丹屬植物是我國資源分布較廣的民間用藥，多位學者對其化學成分展開研究并取得一定進展，得到黃酮及其苷類、萜類、揮發油類、甾體類、有機酸等活性成分。黃酮及其苷類和五環三萜類化合物可能是其抗菌、抗炎的主要成分。對于該屬植物藥效物質基礎和藥理作用還有待系統與深入地研究。

活血丹屬植物存在“一物多名”和“一名多物”的現象[4]，連錢草、透骨消和活血丹均是該屬植物常見名稱。該屬植物俗名多、品種混亂，在民間活血丹長期與金錢草、積雪草等藥材混用[4]，導致相關的化學成分和藥理活性研究可能會存在爭議，所以活血丹民間臨床應用情況還有待進一步證實。筆者呼吁今后修訂《中國藥典》時應規范該植物的品種與基原，這將有助于該屬植物的系統研究與開發利用。