SMARCA4缺失型胸部肉瘤1例

吳雙，陳蔓，丁麗，汪庚明，周士祥，周育夫*

（1.蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤放療科，安徽 蚌埠 233004；2.病理科）

SMARCA4缺失型胸部肉瘤（SMARCA4－deficient thoracic sarcoma，SMARCA4－DTS）是一類罕見的胸腔惡性腫瘤。Le Loarer等［1］最初于2015年提出SMARCA4缺失型差分化惡性腫瘤，并為這個獨特的實體腫瘤提出了術語“SMARCA4缺失型胸部肉瘤”，隨后Stewart等［2］和Perret等［3］分別報道個例或小系列病例，Perret等［3］報道了迄今為止最 多 的 病 例 數 （30例）。文 獻 報 道 顯 示，SMARCA4－DTS具有特定的臨床病理和免疫表型，該類腫瘤患者多為有吸煙史的年輕男性患者，病程中可出現呼吸困難、心包積液、胸腔積液及上腔靜脈壓迫綜合征等，對放化療的敏感性差，預后不良［1，3－7］。該類腫瘤細胞在病理組織學上常顯示差分化腫瘤形態特征，呈上皮樣／橫紋肌樣細胞形 成 的 實 性 結 構［1，3－5］。 從 分 子 觀 點 來 看，SMARCA4基因位于19p13染色體上，并編碼BRG1蛋白，BRG1蛋白是SWI／SNF染色質重塑復合物的催化異二聚體的亞基之一［8－9］。幾乎所有的SMARCA4－DTS均顯示出SWI／SNF染色體重塑復合體的改變，如SMARCA2（BRM）、SMARCA4（BRG1）缺失表達，SMARCB1（INI1）陽性表達［1，3－5］。據報道，SMARCA4的缺失與許多類別腫瘤的發生具有一定的關系，如惡性橫紋肌樣瘤［10－11］、卵巢高血鈣型小細胞癌［12－15］、SMARCA4缺失肺癌［16－18］。本研究報道1例經免疫組織化學確診的SMARCA4－DTS患者。

1 病例資料

患者男，65歲，以“干咳伴顏面水腫2月余”為主訴，于2020年5月25日收住院。患者有20多年吸煙史（20～40根／d）；高血壓病1年，最高血壓165／110 mmHg，未經規律治療，血壓控制不佳。否認腫瘤家族遺傳病史。

2020年5月27日我院胸部CT示右肺上葉近肺門處占位（約5.7 cm×1.7 cm）伴阻塞性改變，縱隔內多發腫大淋巴結，左肺下葉小結節影，右側胸腔少量積液，右側腋窩散在淋巴結影，見圖1A、B。

組織學特征：2020年5月29日行經氣管鏡超聲引導針吸活檢（EBUS－TBNA），穿刺物涂片查見異型細胞，惡性細胞不能排除。 “4R淋巴結”穿刺組織；血塊及少量血管纖維組織，其中見大細胞，血塊中亦散見較多大細胞，部分呈組織細胞核，部分核偏位。見圖2。

圖2 1例65歲男性患者病理組織學檢查結果（HE染色）

免疫標記結果：CK（－），TTF－1（－），CK5／6（－），CK7（－），CD20（－），PAX－5（－），CD3（－），CD30（－），CD15（－），ALK（－），S100（－），HMB45（－），CD68（－，部分組織細胞表達），Vim（3＋），Ki－67＞30%。免疫標記結果提示大細胞不肯定支持為上皮源性、組織細胞源性、色素細胞源性、淋巴造血系統源性病變。雖然Vim強表達，但CK5／6、CK7不表達，間皮源性病變亦是證據不足。結合Ki－67＞30%，不排除為間葉源性非良性腫瘤可能。現有組織學特點及免疫標記結果尚難以判斷來源，建議專科病理會診。

專科病理會診結果：（縱隔4R淋巴結穿刺組織）送檢切片在局部見極少量異型上皮樣細胞，免疫組化示：AE1／AE3（少量細胞核旁染色），CD34（－），SMARCA4（－），SOX2（＋），SALL4（－），SMARCB1（＋），desmin（－），CD99（－）。結合免疫組化標記，本例傾向為SMARCA4－DTS。

2020年6月15日予“順鉑（規格：30 mg，江蘇豪森藥業股份有限公司）60 mg d1－d2＋注射用培美曲塞二鈉（規格：0.1 g，四川匯宇制藥有限公司）0.85 g d1”方案靜脈化療1周期。2020年8月7日我院胸部CT示右肺上葉近肺門處占位，大小較前CT片（2020年5月27日）未見明顯改變，伴阻塞性改變，病灶侵及右肺動脈，右肺多發結節，縱隔內多發腫大淋巴結，兩側胸腔積液，心包積液，見圖1C、D。腫瘤蛋白芯片（2020年8月14日）示：神經元特異性烯醇化酶33.38 ng／ml（參考值＜17.00 ng／ml），其余實驗室檢查未見明顯異常。于2020年10月10日隨訪，患者帶瘤生存，院外未予抗腫瘤治療。現患者胸悶氣喘、咳嗽咳痰、全身水腫伴雙下肢無力。

圖1 1例65歲男性患者胸部CT圖像

2 討論

既往研究顯示，SMARCA4－DTS屬于快速侵襲性惡性腫瘤，發病年齡27～82歲（中位年齡39歲），大多數患者是男性且具有吸煙史，這些腫瘤多原發于縱隔、胸膜和肺等部位，呈壓迫性和浸潤性的胸部巨大腫塊，并伴有不明確的壞死性淋巴結，易轉移復發，常較早轉移至淋巴結、骨骼、腎上腺及腦等部位。本例患者為男性，65歲，有吸煙史，右肺上葉近肺門處占位（約5.7 cm×1.7 cm），縱隔內多發腫大淋巴結。該患者疾病進展迅速，從發病至出現心包積液、胸腔積液及上腔靜脈壓迫綜合征等僅有2月余。

病理組織學上，該類腫瘤細胞表現出相似的實性結構，常呈不規則片狀或巢狀排列的輕度黏附性上皮樣大細胞，常顯示橫紋肌樣形態學特征［1，3－5］。腫瘤細胞具有嗜酸性胞質，核偏位，細胞核呈圓形、輕度多形性，較大且不規則，含有1～3個突出的核仁［1，3－5］。腫瘤細胞常出現大量有絲分裂像、大片壞死及凋亡碎片［1，3－5］。本例組織病理形態學結果顯示，腫瘤細胞呈巢狀分布或散在分布伴大片壞死，散見較多大細胞，局部見極少量異型上皮樣細胞，黏附性差，細胞胞漿豐富，嗜酸性，部分核偏位，具有輕微多形性，部分瘤細胞染色質呈空泡狀，未見明顯上皮樣分化的特征。

在免疫組織化學上SMARCA4－DTS常表現為SMARCA4陰性，SMARCB1陽性，AE1／AE3呈局灶陽性，SOX2呈彌漫強陽性［1，3－5］。既往研究顯示，在SMARCB1缺失表達的上皮樣肉瘤和SMARCA4缺失表達的卵巢高血鈣型小細胞癌等其他形態學類似的腫瘤中，SOX2免疫組織化學染色絕大部分為陰性［1，3－5］。因此，Le Loarer等［1］提議將SOX2作為一種替代標志物，用于鑒別診斷SMARCA4－DTS。本例免疫組織化學染色表現為：SMARCA4（－），SOX2（＋），SMARCB1（＋），AE1／AE3（少量細胞核旁染色），SALL4（－），CD34（－），CK5／6（－），CK7（－），Ki－67＞30%，TTF－1（－），CD99（－），desmin（－）。結合免疫組化標記，本例傾向為SMARCA4－DTS。

需鑒別的腫瘤包括： （1）惡性橫紋肌樣瘤：可呈橫紋肌樣形態學特征，但該類腫瘤好發于嬰幼兒，原發部位多位于中樞神經系統、腎、肝及軟組織等處，較少發生于胸腔內。幾乎所有病例均具有SOX2陰性及SMARCB1缺失表達［1，10－11］。（2）上皮樣肉瘤：可呈上皮樣／橫紋肌樣形態學特征，但多累及年輕成年人，原發部位多為四肢、生殖器區等，較少發生于胸腔內。超過90%的上皮樣肉瘤缺失SMARCB1表達，SOX2多為陰性［19］。（3）卵巢高血鈣型小細胞癌：部分病例呈橫紋肌樣形態學特征，約95%的病例具有SMARCA4缺失表達，但SOX2多為陰性。該類腫瘤僅限于女性人群，通常表現為原發于腹腔而非胸部的腫塊，有時可出現高鈣血癥，因此明確鑒別診斷仍需結合臨床［12－15］。 （4）SMARCA4缺失肺癌：少數病例可顯示橫紋肌樣形態學特征，但SMARCA4缺失肺癌SOX2多為陰性，而SMARCA4－DTS多為陽性表達［1，16－18］。

該類腫瘤早期不易診斷，治療方案各不相同。絕大多數患者初診時，已無手術指征，僅行化療或放化療聯合，但該類腫瘤對放化療反應差。總體而言，無論選擇哪種治療方案，幾乎所有患者均死于局部進展，隨訪患者病程短，多于治療后幾個月至1年內死亡，中位生存期約為7個月［1，3－7］。本例患者予以“順鉑60 mg d1－d2＋注射用培美曲塞二鈉0.85 g d1”方案靜脈化療1周期后，患者及家屬拒絕行進一步治療。

Le Loarer等［1］發現SMARCA4－DTS在遺傳學上與SMARCA4缺失肺癌截然不同，而與卵巢高血鈣型小細胞癌和惡性橫紋肌樣瘤表現出更緊密的分子關系。SMARCA4－DTS在組織學上類似于SMARCB1缺失表達的惡性腫瘤，并顯示出橫紋肌樣形態學特征，免疫組化檢測可有助于鑒別診斷，正確的鑒別診斷對于后續的治療決策和預后評估至關重要。