導管接觸性溶栓治療在肝移植術后早期肝動脈血栓形成中的應用

戰激光 姜璐

肝移植手術術后各種并發癥導致移植肝丟失甚至危及病人生命的情況時有發生，較為嚴重的是肝動脈血栓形成(hepatic artery thrombosis，HAT)。據統計，其臨床發病率約為4.4%，其中肝移植術后30天內發病的稱為早期肝動脈血栓形成(early hepatic artery thrombosis，EHAT)[1]。如何及時準確地診斷、處理各種術后并發癥，提高肝移植病人圍手術期生存率，逐漸成為各移植中心必須面對且亟需解決的臨床課題。本研究回顧性分析在我科接受導管接觸性溶栓(catheter-directed thrombolysis，CDT)治療的23例肝移植術后EHAT病人的臨床資料。現報道如下。

對象與方法

一、對象

2009年1月～2019年11月共834例病人在我科接受肝移植手術。其中男678例，女156例，年齡25～66歲，平均(48.2±11.3)歲；原發疾病包括乙型肝炎后肝硬化失代償513例，乙型肝炎后肝硬化合并肝細胞癌246例，丙型肝炎后肝硬化失代償25例，丙型肝炎后肝硬化合并肝細胞癌16例，酒精性肝硬化9例，其余類型肝病25例(原發性肝癌、結腸癌肝轉移、原發性膽汁性肝硬化、肝性脊髓病、不明原因肝硬化等)。均采用經典原位肝移植，手術平均時間(6.3±0.6)小時。肝移植術后前3天，每日床旁行彩色多普勒血流成像(color dopper flow imaging，CDFI)檢查，3天后隔日復查CDFI，2周以后每周復查2次或3次，如遇異常酌情增加復查頻率。監測肝動脈峰值速度(hepatic artery velocity，HAV)及阻力指數(resistance index，RI)，若肝動脈主干HAV<40 cm/s或RI<0.5[2]，懷疑合并EHAT時，進一步行肝動脈CTA或選擇性肝動脈造影以明確診斷。 31例經CDFI檢查懷疑合并EHAT，進一步行肝動脈CTA或肝動脈造影檢查明確合并EHAT 23例，本組EHAT發病率2.8%(23/834)，CDFI敏感性74.2%(23/31)。其中乙型肝炎后肝硬化失代償9例，乙型肝炎后肝硬化合并肝細胞癌6例，丙型肝炎后肝硬化失代償3例，酒精性肝硬化3例，其余類型肝病2例。確診平均時間(22.1±3.6)天，伴隨臨床癥狀包括膽漏、轉氨酶進行性增高、發熱等。

二、方法

1.手術方法：明確診斷后，立即行肝動脈CDT治療。采用局部麻醉方式，以Seldinger技術逆行穿刺右側股動脈，選擇性行肝動脈造影，明確血栓位置、大小、形態及病變段血管形態，選擇略長于血栓長度的Uni*Fuse溶栓導管，導管兩端分別超出血栓遠近端，若病變段血管嚴重扭曲，為避免閉塞導絲損傷動脈，可將導管置入血栓近端比較平直的血管內。放置到位，插入閉塞導絲，經CDT導管脈沖注入20萬U尿激酶。具體操作方法：20萬U尿激酶+生理鹽水50 ml抽入50 ml注射器內，以三通將CDT導管與1 ml及50 ml注射器連接，間隔3秒快速推進1 ml直至推完[3]。固定各鞘管返回病房規范抗凝、溶栓治療：普通肝素每小時10～20 U/kg(經長鞘)、尿激酶60～100萬U/d(經溶栓導管) 24小時持續泵入。期間每隔6小時監測活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、血漿纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)及肝功能、血常規變化，使APTT維持在正常值1.5～2.0倍，若FIB低于1.5 g/L需減少尿激酶用量，低于1.0 g/L，停止溶栓治療[4]，密切關注各引流管引流情況。每日床旁復查CDFI，根據結果進一步行肝動脈造影并調整溶栓治療方案，若溶栓效果差，及時開放取栓或血管重建，甚至二次移植。

2.術后治療：出院后繼續抗凝6個月：華法林2.5 mg ，每天1次，監測凝血，根據國際標準化比值(international normalized ratio，INR)結果調整華法林用量，使INR控制在2～2.5；或利伐沙班20 mg/d。

3.隨訪方法：出院1個月內每周門診復查CDFI、肝功能，1個月后隔周復查，3個月后每半年復查。置入支架病人終身祛聚治療。

結果

1.本組均接受CDT治療，放置CDT導管手術操作平均時間(78±24)分鐘，溶栓治療平均時間(87.4±22.8)小時，尿激酶平均用量(344.5±62.3)萬U。

2.經CDT治療，19例最終造影證實肝動脈內血栓完全溶解，CDT治療有效率82.6%(19/23)，其中2例CDT治療結束造影發現吻合口狹窄，同期給予支架置入，1例術后1周膽紅素反彈性增高，以直接膽紅素增高為主，經MRI胰膽管成像檢查提示膽總管吻合口狹窄，考慮肝動脈缺血所致，于消化道內鏡下行膽總管支架置入術，后膽紅素逐漸恢復正常。4例經CDT治療5天后復查肝動脈造影，提示血栓溶解效果差，病人均無法繼續耐受CDT治療；其中1例中轉開放手術，于吻合口近端取出栓子長約1.5 cm，開放血流后動脈搏動恢復，栓子送病理證實為癌栓；其余3例行再次肝移植術，其中1例術后15天死于全身多臟器功能衰竭，余2例痊愈出院。CDT治療過程中，腹腔輕微出血(<100 ml)2例，停止溶栓并予保守治療，待出血停止后再次予以低劑量溶栓治療，最終肝動脈血流恢復。本組病人在CDT治療過程中無其他相關并發癥發生。見表1。

表1 EHAT無緩解與完全緩解病人的溶栓時間、尿激酶用量情況(例)

3.本組病人平均隨訪時間(60.4±3.7)月。19例肝動脈血栓完全溶解病人術后1年、2年、5年肝動脈通暢率分別為94.7%(18/19)、89.5%(17/19)、79%(15/19)，其中1例術后3個月HAT復發，給予再次肝移植后死于全身多臟器功能衰竭，3例分別于術后15、35、46個月死于肝癌復發。2例術中置入支架病人隨訪期間無HAT復發、支架內再狹窄等并發癥發生，膽總管支架置入病人術后1年拔除膽道支架，隨訪期間未出現膽道狹窄。3例溶栓效果較差病人亦獲得隨訪，1例再次肝移植病人術后4個月HAT復發并死亡，其余2例隨訪期間無相關并發癥。

討論

肝移植術后早期EHAT與肝移植技術不夠嫻熟、肝動脈嚴重迂曲、移植動脈管徑不匹配等因素有關[5]，在肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)過程中，因反復穿刺造成動脈內膜損傷而成為EHAT的潛在誘因。

常用的EHAT影像學診斷方法有CDFI、CTA、選擇性肝動脈造影等。目前常規首選CDFI，其具有無創、簡便、可以反復操作等優勢，且敏感性及特異性高，但CDFI亦存在假陽性及假陰性可能，肝動脈移位、移植早期組織水腫、急性排斥反應等都可導致假陽性，術后側支循環建立使肝內現較低動脈信號則可導致假陰性[6]，同時CDFI易受腸脹氣、病人體型及操作者經驗等影響。經CDFI檢查懷疑合并EHAT時，需進一步完善肝動脈CTA或選擇性肝動脈造影檢查以明確診斷，由于三維重建技術的應用，CTA的敏感度幾乎可達100%，特異度也達到89%[7]。CTA沒有CDFI方便易行，且有一定輻射，臨床上不作為首選檢查方法。選擇性肝動脈造影雖為有創檢查，但仍然是診斷EHAT的金標準。

在肝移植術后早期，由于側支循環尚未建立，肝動脈是肝內、外膽管最為重要的血供來源，因此EHAT極易導致移植肝及膽道缺血壞死，所以一旦確診為EHAT，需緊急干預，以防移植肝丟失。EHAT常用的治療方法包括保守治療、開放性手術以及CDT等。保守治療主要指外周靜脈溶栓，因其短時間內尿激酶應用劑量大、出血風險高、溶栓效果差，甚至會延誤手術時機，目前臨床上已基本放棄使用。開放性手術包括切開取栓、血管重建以及再次肝移植等，切開取栓、血管重建使病人短時間內承受兩次開放性手術，其創傷大、術后并發癥多，且難以完全恢復移植肝內的血流，而再次肝移植費用高昂、適用肝源時間不可期，開放性手術目前逐漸成為CDT治療的備選方案[8]。

EHAT多為急性或亞急性血栓，對CDT治療較為敏感。CDT微創、術后并發癥少、病人耐受程度高，將CDT導管置于血栓內部，加上閉塞導絲的設計，確保全部藥物從側縫噴射而出，增加了溶栓藥物與血栓的作用面積，提高了溶栓效率，極大降低了短時大劑量應用溶栓藥物所帶來的出血等各種并發癥的發生；在CDT治療過程中，可以隨時造影明確溶栓結果，并據此調整CDT導管位置，治療靈活度較大，且其對移植肝內彌漫性存在的微血栓較其他治療方式具有一定優勢；CDT導管可以起到臨時通道作用，使近端血流通過側縫流至遠端，暫時緩解遠端肝臟缺血癥狀；可顯露原有狹窄病變，為后續球囊擴張甚至支架置入提供影像學依據。當然，CDT治療應在出現不可逆性肝損傷之前進行。本組病人CDT治療的有效率為82.6%，且遠期隨訪肝動脈通暢率比較滿意，2例術中置入支架病人隨訪期間亦無HAT復發、支架內再狹窄等并發癥發生。

CDT治療過程中最為常見的并發癥為出血，其與溶栓藥物劑量、輸注速度及治療時間相關，溶栓藥物總量越大、輸注速度越快、治療時間越長，出血風險越大，需要在治療過程中動態監測凝血，使各項指標維持在安全有效范圍內。本組亦有2例腹腔輕微出血病人，經調整治療方案后出血癥狀緩解；CDT導管穿刺部位血腫也時有發生，可通過穿刺側肢體制動、穿刺部位適當加壓包扎及固定CDT導管體外段來有效預防。