1型自身免疫性胰腺炎合并自身免疫性肝炎一例

余暢 馬可 余洲 趙禮金

病人，男，32歲。因腹痛、皮膚鞏膜黃染10天于2018年8月14日入院。10天前出現腹痛伴皮膚鞏膜黃染，呈進行性加重，治療無好轉，并伴有腹脹等不適。半月前病人曾考慮為胰腺炎并住院治療。體格檢查：全身皮膚鞏膜輕度黃染，腹部平坦，上腹部深壓痛，無反跳痛及肌緊張，墨菲氏征(-)，肝脾未觸及，移動性濁音陰性。2018年8月14日急診腹部CT檢查提示：(1)膽囊泥沙樣結石;(2)膽總管下段梗阻;(3)左腎結石。2018年8月15日腹部磁共振(MRI)檢查提示：可疑膽囊炎，胰頭鉤突性病變并梗阻性膽道擴張。血常規：白細胞10.06×109/L，血紅蛋白135 g/L。丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 205 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶(AST )98 U/L，堿性磷酸酶(ALP )320 U/L，谷氨酰轉移酶(GGT )823 U/L，總膽紅素(TBIL )375 μmol/L，直接膽紅素(DBIL )202.5 μmol/L，血淀粉酶無異常，CA19-9 104 U/ml,鐵蛋白819.2 μg/L,甲胎蛋白及癌胚抗原正常,乙肝五項、艾滋病病毒(HIV)、梅毒均未見異常。診斷為梗阻性黃疸, 胰頭癌可疑，炎性腫塊可疑。完善術前準備后于2018年8月16日行ERCP+ENBD術(圖1)。術中顯示：左肝內及肝外膽管顯影，右肝膽管、膽囊、胰管均未顯影，膽總管下段長約3 cm狹窄，肝外膽管直徑最粗達14 mm,置入鼻膽管持續引流并固定，術后予抑酶、制酸、保肝等治療。2018年8月21日復查腹部CT提示胰腺鉤突低密度影，水腫或占位(圖2)。復查肝功能：TBIL 501.6 μmol/L，DBIL 254.7 μmol/L。病人黃疸加重，考慮鼻膽管引流不暢。2018年8月23日行PTCD減黃治療。1個月后再次入院。于2018年9月14日行腹腔鏡胰十二指腸切除術，術中肝臟未見腫塊，膽囊增大,膽總管擴張，直徑約15 mm；胰腺鉤突質地較硬，侵犯腸系膜上靜脈，術中出血100 ml。術后予抗感染、抑酸、保肝等治療，病理結果提示：自身免疫性胰腺炎(圖3)。術后診斷：(1)梗阻性黃疸 ;(2)1型自身免疫性胰腺炎。1年后門診復查肝功能：ALT 153 U/L，AST 106 U/L，ALP 1 008 U/L，GGT 274 U/L，TBIL 32.9 μmol/L，伴有全身皮膚瘙癢，無腹脹腹痛、無惡心嘔吐等。入院后予保肝等對癥處理，查自身免疫性肝炎抗體：抗核抗體(ANA)1∶100弱陽性、1∶40陽性、1∶80弱陽性，免疫球蛋白E 326 IU/ml，抗核抗體譜陰性，考慮自身免疫性肝炎。目前，經保肝治療后轉氨酶指標呈下降趨勢，暫不考慮激素治療。隨診：病人持續肝功能異常曾就診多家醫院，查血IgG4抗體陽性，服用激素1個月后效果欠佳，并發胃潰瘍后停藥。現病人基本生活自理，飲食正常。定期門診復查肝功能。

a.十二指腸降段乳頭呈橢圓形，開口絨毛狀，口側隆起明顯。b.膽總管下段長約3 cm狹窄，肝外膽管直徑最粗達14 mm

a.腹部CT平掃顯示胰腺鉤突低密度影，水腫或占位；b.增強掃描胰腺鉤突部見片狀弱強化，胃-十二指腸乳頭部-膽總管-肝門區膽管走行區管狀影，考慮ERCP術后表現

a.胰腺腺泡萎縮甚至消失，間質大量纖維組織增生,HE×40;b.硬化伴大量淋巴細胞、漿細胞及少量嗜酸性粒細胞浸潤,HE×100;c.免疫組化見IgG(漿細胞+)，IgG4陽性漿細胞<40%，Ki-67<1%；CD138漿細胞(+)；CEA(-)；CK19(-)，肝門淋巴結(5枚)反應性增生。

討論自身免疫性胰腺炎(AIP )屬于罕見疾病，其發病率≤1/10萬[1]。目前，AIP分為兩種類型，AIP 1型又稱為IgG4 相關AIP，病理描述為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎，通常與IgG4和血清自身抗體陽性相關[2]。AIP 2型的病理描述為特發性導管中心型胰腺炎。2型AIP偶爾與炎癥性腸病并存(16%～30%)，可通過程序性死亡受體配體1(PD-L1)幫助確診[3-4]。Gupta 等[5]提出了濾泡性胰腺炎，男性老年病人發病率較高，組織學特征包括大量淋巴濾泡存在，同時IgG4+漿細胞計數低，IgG4/IgG比率低。

IgG4-AIP發病機制可能與免疫、遺傳、感染等因素相關。血清IgG4升高可能與Th1/Th2免疫平衡、通過Toll樣受體(TLR)激活固有免疫、調節性T細胞(Treg)有關，激活胰腺慢性炎癥和組織纖維化[6-7]。臨床表現常以急性胰腺炎為首發表現，常有慢性腹痛持續發作，伴有黃疸、消瘦等癥狀[6]。CT檢查顯示胰腺彌漫性腫大伴增強延遲、多發性主胰管狹窄且不伴遠端胰管擴張；特征性表現為“臘腸形”胰腺彌漫性腫大，并常伴有胰腺外器官受累表現[6]。血清學IgG4濃度≥1.35 g/L為診斷AIP的一個重要指標。其他指標還包括高γ球蛋白血癥、抗核抗體及類風濕因子陽性及CA19-9異常等[8]。組織病理學檢查診斷1型AIP標準為 IgG4/IgG 陽性細胞>40%或高倍鏡下觀測IgG4漿細胞>10個，典型特征包括席紋狀纖維化、閉塞性脈管炎等[7]。影像學和實驗室檢查均缺乏特異性，臨床上超聲穿刺可以輔助診斷[9]。對于疑似胰腺癌行手術治療的病人，可以達到診斷與治療的雙重效果，術后疾病也能緩解[1]。

IgG4相關疾病(IgG4 related-disease，IgG4-RD)是一個或多個器官的慢性纖維炎癥性疾病。血清IgG4濃度升高和表達大量IgG4漿細胞浸潤是該疾病的關鍵診斷特征，累及的器官包括胰腺、膽管、肝臟、唾液腺等[10]。若累及肝臟引起自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)。有研究指出，IgG4-AIH常繼發于硬化性膽管炎(IgG4-SC)和(或)I型AIP，血清學檢查中IgG4抗體增高，且AST值較非典型AIH高。診斷標準：(1)血清IgG4濃度>1.35 g/L;(2)肝組織中IgG4細胞增多>10 每高倍視野HPF;(3)慢性肝炎伴帶狀和橋狀壞死或廣泛塌陷;(4)其他器官表達IgG 4抗體異時或同步關聯[11]。本例病人肝功能持續異常，自身免疫性抗體ANA示陽性，考慮為AIH，但病人未做肝臟活檢，故未能確定病理形態結果。

IgG4-AIP治療，激素初始誘導劑量應從每天0.6～1.0 mg/kg，治療2～4周后進行影像學評估，癥狀緩解者再用2.5～10 mg維持治療3～6個月。日本指南建議對于癥狀緩解病人可予2.5～5.0 mg/d 維持半年，在影像學和血清學改善的情況下3年內終止治療，對于反復發作或服用激素副作用明顯者，利妥昔單抗、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等免疫調節劑是有效的備選方案[6]。

IgG4-RD同時累及胰腺和肝臟臨床極少見。本例行胰十二指腸切除術后腹痛及黃疸得到緩解，手術對AIP治療具有可行性，但ALT、AST長期維持在較高水平，可能是早期未能規律行激素緩解治療，且病人服用激素后副作用大。應警惕肝功能持續損害引起肝衰竭或引起多個器官發生自身免疫性疾病，可考慮加用免疫調節劑治療，需要定期隨診。