2-（溴甲基）煙腈的合成研究*

仝紅娟，趙梅梅，杜 漠，劉 斌，問娟娟

（陜西國際商貿學院 醫藥學院，陜西 西安 712046）

芳基腈類化合物廣泛存在于自然界，被應用于染料化學、農藥化學以及藥物化學領域[1,2]。尤其是在藥物化學領域，已經有大量的芳香腈存在于上市藥物分子中，例如非甾體類抗雄激素藥物比卡魯胺[3]、抑郁癥治療藥物西酞普蘭[4]、精神疾病治療藥物氰美馬嗪[5]等。芳基腈類化合物也是一類重要的有機合成中間體，可以通過還原制備胺或醛[6]；通過環加成制備四氮唑[7]；通過親核加成反應制備酮[8]；通過水解制備有機酸[9]；通過水合作用制備成酰胺等[10]。芐溴結構是一種活潑有機中間體，被廣泛的應用于藥物及活性化合物分子的合成方面[11-13]。

基于芳香腈類化合物所表現出的優異的生物活性以及化學性質，為了研究含有芐溴結構的芳香腈在構建新的藥物活性分子方面的應用，本研究以2-甲基煙腈為原料發生溴代反應制備2-（溴甲基）煙腈。產物結構經1H NMR 和ESI-MS 確證。并研究該溴代反應的適宜條件。該研究提供了一種可衍生化的煙腈母核分子。

1 實驗部分

1.1 原料與儀器

2-甲基煙腈、N-溴代丁二酰亞胺（NBS）、過氧苯甲酰（BPO），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；柱層析硅膠（300～400 目 青島海洋化工廠）；其他所有試劑均為市售分析純。

AV400 型核磁共振儀（DMSO-d6為溶劑，TMS 為內標，德國Bruker 公司）；Ultima Global Spectrometer型質譜儀（ESI 源，美國Waters 公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 2-(溴甲基)煙腈的合成路線 以2-甲基煙腈為原料，NBS 為溴代試劑，BPO 為引發劑，在四氯化碳溶液中發生自由基溴代反應得到2-(溴甲基)煙腈，合成路線見圖1。

圖1 2-(溴甲基)煙腈的合成路線Fig.1 Synthetic route of 2-（bromomethyl）nicotinonitrile

1.2.2 2-（溴甲基）煙腈的合成 將1.18g（10.0mmol）2-甲基煙腈、30mL 四氯化碳、2.14g（12.0 mmol）N-溴代丁二酰亞胺和0.48g（2.0mmol）過氧苯甲酰加入反應體系，在60℃下反應7h，通過TLC 監測反應，反應結束后，減壓蒸除溶劑，得到的粗品用柱層析純化（V石油醚∶V乙酸乙酯=10∶1）得到淡黃色固體1.20g，產物收率61.4%。1H NMR （400MHz, DMSO-d6）δ:8.72（dd，J=4.7，1.5Hz，1H），8.20（dd，J=8.0，1.5Hz，1H）,7.78（dd，J=8.0，4.7Hz，1H）,4.85（s，2H)。ESI-MS（m/z）：196.1,198.1[M+H]+。

2 結果與討論

2.1 NBS 用量對反應的影響

在自由基溴代反應中，2-甲基煙腈為原料，NBS 作為溴代試劑制備2-（溴甲基）煙腈，反應中NBS用量，即nNBS∶n2-甲基煙腈對產物的收率具有重要的影響，按照1.2.2 的反應條件，對于NBS 用量的考察結果見表1。

表1 NBS 用量對反應的影響Tab.1 Dosage of NBS on the reaction

當nNBS∶n2-甲基煙腈=1.0∶1 時，產物收率為40.2%，增加NBS 用量，收率升高，當nNBS∶n2-甲基煙腈=1.2∶1時，產物收率最高達到61.4 %。所以，確定NBS 的適宜用量為nNBS∶n2-甲基煙腈=1.2∶1。

2.2 溶劑對反應的影響

按照1.2.2 的反應條件，考察4 種有機溶劑，包括四氫呋喃（THF）、二氯甲烷（DCM）、乙腈（ACN）和四氯化碳（CCl4），篩選結果見表2。

表2 溶劑對反應的影響Tab.2 Effect of solvent on the reaction

由表2 發現，該溴代反應在THF 和DCM 中收率較低，而在ACN 和CCl4中反應，收率明顯高于前兩者，其中在四氯化碳中收率最高，達到61.4%。所以確定適宜反應溶劑為四氯化碳。

2.3 反應溫度和時間對反應的影響

反應溫度和時間均對速率具有重要影響，按照1.2.2 的反應條件，反應溫度和時間對反應收率的影響考察結果見表3。

表3 反應溫度及時間對反應的影響Tab.3 Effect of reaction temperature and time on the reaction

由表3 可見，固定反應時間為7h 時，隨著溫度的升高，收率明顯提高，當溫度達到60℃時，收率達到最高為61.4%，而繼續升高溫度回流時，收率略有降低。所以確定適宜反應溫度為60℃。然后在60℃的條件下研究反應時間，發現當反應時間為7h 時，收率最高。所以確定適宜的反應時間為7h。

3 結論

本文研究了2-（溴甲基）煙腈的合成工藝。以2-甲基煙腈為原料，NBS 為溴代試劑，BPO 為引發劑，在四氯化碳溶液中發生自由基溴代反應，得到2-（溴甲基）煙腈（以2-甲基煙腈計）。產物結構經1H NMR 和ESI-MS 表征。對于反應條件進行研究，確定適宜的溴代反應條件。該研究提供了一種可衍生化的腈類有機合成中間體，具有一定的應用價值。