多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合異甘草酸鎂對(duì)MAFLD的影響

蔣嬋 陳丹丹 劉雪芳 曾煉坤

代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）曾用名非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）。2020年初，由22個(gè)國家30位專家組成的國際專家小組發(fā)布的有關(guān)代謝相關(guān)脂肪性肝病新定義的國際專家共識(shí)聲明，以MAFLD取代非酒精性脂肪肝（NALFD）命名[1]。MAFLD是指除外酒精及其他明確肝損傷因素所致慢性肝病，彌漫性肝細(xì)胞脂肪變?yōu)槠涮卣鳌０▎渭冃灾靖巍⒎蔷凭灾拘愿窝祝╪on-alcoholic steato hepatitis，NASH）、肝硬化和肝細(xì)胞癌[2]，主要表現(xiàn)為乏力、消化不良等癥狀，嚴(yán)重者可影響患者生活質(zhì)量[3]。目前對(duì)于該病以生活方式的改變（通過飲食和運(yùn)動(dòng)的干預(yù)）以及藥物治療為主，治療的基本原則是幫助患者降低血脂及恢復(fù)肝功能正常[4]。多烯磷脂酰膽堿與異甘草酸鎂均屬于臨床應(yīng)用率較高的肝臟損傷的治療藥物，其安全性良好，在藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝病等患者的治療中已取得相對(duì)確切的療效[5-6]，但這些藥物對(duì)MAFLD的治療效果仍需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證[7]。本研究采用多烯磷脂酰膽堿膠囊聯(lián)合異甘草酸鎂治療MALFD，效果良好。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象及一般資料

選取醫(yī)院2016年6月—2020年6月60例代謝相關(guān)性脂肪肝病的住院患者作為研究對(duì)象，根據(jù)數(shù)字隨機(jī)表法分為對(duì)照組30例，觀察組30例。其中對(duì)照組男24例，女6例，年齡18～60歲，平均年齡（48.12±6.38）歲，BMI：21～24 kg/m2，平均（22.6±0.5）kg/m2，合并癥：糖尿病5例，高血壓病4例；觀察組男25例，女5例，年齡18～61歲，平均年齡（49.18±5.45）歲，BMI：21～34 kg/m2，平均（22.7±0.8）kg/m2，合并癥：糖尿病4例，高血壓病3例。兩組患者性別、年齡、BMI、合并癥等基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入組以及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）符合代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥18周歲；（3）知曉本研究并自愿簽署知情同意書；（4）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；（5）依從性較好，可配合完成本研究項(xiàng)目。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）由病毒性肝炎、藥物性肝病、遺傳因素等其他特定因素引起的脂肪肝病；（2）過敏性體質(zhì)及對(duì)所用藥物過敏者；（3）妊娠期或哺乳期者；（4）合并精神疾患、嚴(yán)重感染、腎功能不全、惡性腫瘤、嚴(yán)重心肺功能不全者。

1.3 治療方法

1.3.1 常規(guī)性治療 兩組患者均采用常規(guī)治療，如健康教育、改善患者的飲食習(xí)慣，給予有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)，使用阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司；國藥準(zhǔn)字：H19990258；規(guī)格：10 mg×7片，1次/d，10 mg/次）降血脂治療。合并糖尿病患者給予鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊（北京協(xié)和藥廠；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20103017；規(guī)格：0.25 g×24粒，3次/d，0.5 g/次）降糖治療，空腹血糖水平控制在5.0～7.0 mmol/L。合并高血壓患者給予鈣通道阻滯劑硝苯地平緩釋片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H31022750；規(guī)格：20 mg×60片，1次/d，20 mg/次）降壓治療，清晨血壓控制在 90～ 139/60～ 89 mmHg。

1.3.2 藥物治療 在常規(guī)性治療基礎(chǔ)上對(duì)照組使用異甘草酸鎂注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20051942；藥品規(guī)格：10 mL：50 mg×4支）200 mg＋0.9%氯化鈉溶液250 mL靜脈滴注1次/d，連續(xù)14 d；觀察組在異甘草酸鎂注射液基礎(chǔ)上口服多烯磷脂酰膽堿膠囊 [賽諾菲（北京）制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20059010；藥品規(guī)格：228 mg×24粒]3次/d，456 mg/次，連續(xù)14 d。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)

檢測(cè)治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyl transferase，γ-GGT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）；血脂指標(biāo)：甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（cholesterol，CHOL）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。

1.5 臨床療效評(píng)價(jià)

按照文獻(xiàn)[9]報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定。顯效：（1）主要癥狀：納差、乏力、腹部不適感）明顯改善；（2）肝功能顯著改善，其中ALT、AST、γ-GGT下降≥80%，TG、CHOL下降≥50%。部分顯效：肝功能有改善，其中ALT、AST、γ-GGT下降≥30%但＜80%，TG、CHOL下降≥20%但＜50%。無效：（1）主要癥狀（乏力、納差）無改善；（2）肝功能無改善，ALT、AST、γ-GGT下降＜30%，TG、CHOL＜20%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)價(jià)比較

治療14 d后，觀察組30例，總有效數(shù)28例（93.3%），顯效18例（60.0%），部分顯效10例（33.3%），無效2例（6.7%）；對(duì)照組30例，總有效數(shù)22例（73.3%），顯效12例（40.0%），部分顯效10例（33.3%），無效8例（26.7%），總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.320，P=0.038，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效評(píng)價(jià)比較 [例（%）]

2.2 肝功能及血脂水平變化比較

治療前兩組患者肝功能ALT、AST、γ-GGT、TBIL及血脂TG、CHOL、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.195、-1.345、-1.678、1.932、-0.463、0.663、-1.472、-0.303，P＞0.05），具有可比性；治療14 d后，兩組患者ALT、AST、γ-GGT、TBIL、TG、CHOL、LDL-C水平均有下降趨勢(shì)。觀察組肝功能指標(biāo)ALT、AST、γ-GGT、TBIL及血脂TG、CHOL、LDL-C比對(duì)照組下降更顯著，兩組血脂HDL-C水平均有升高，且觀察組較對(duì)照組升高更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.968、-3.076、-3.447、-2.776、-2.716、-2.828、-2.142、-3.718，P＜ 0.05），見表 2。

表2 兩組患者治療前后ALT、AST、γ-GGT、TBIL及TG、CHOL、LDL-C、HDL-C水平變化比較 （）

表2 兩組患者治療前后ALT、AST、γ-GGT、TBIL及TG、CHOL、LDL-C、HDL-C水平變化比較 （）

組別 ALT（IU/L） AST（IU/L） γ-GGT（IU/L） TBIL（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=30）435.71±10.23170.48±12.15256.70±14.26130.51±15.23225.71±13.78102.01±12.56 48.51±7.37 29.59±8.23對(duì)照組（n=30）429.68±11.03179.43±11.19261.51±13.43142.35±14.58231.71±13.92111.26±14.87 44.65±8.09 35.23±7.49 t 值 2.195 -2.968 -1.34 -3.076 -1.678 -3.447 1.932 -2.776 P值 0.132 0.004 0.184 0.003 0.099 0.001 0.058 0.007

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者治療期間均無出現(xiàn)皮疹及胃腸道不適等不良反應(yīng)，耐受良好。

3 討論

MAFLD該病有進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、甚至肝細(xì)胞肝癌可能。MAFLD發(fā)病呈逐年增長(zhǎng)以及低齡化的趨勢(shì)，目前我國的患病率達(dá)15%～30%[10-11]。MAFLD 發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與遺傳、胰島素抵抗、肥胖、糖尿病等因素相關(guān)[12]。飲食和有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)是代謝相關(guān)脂肪性肝病的基礎(chǔ)治療措施，可在一定程度改善患者病情[13]，鑒于改變生活方式和應(yīng)用針對(duì)代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）的藥物甚至減肥手術(shù)難以使 NASH特別是肝纖維化逆轉(zhuǎn)，因此有必要應(yīng)用保護(hù)肝細(xì)胞、抗氧化、抗炎、抗肝纖維化的保肝藥物[14]。

MALFD發(fā)病機(jī)制尚不明確，肝細(xì)胞損傷是重要因素。肝細(xì)胞損傷引起過度氧化應(yīng)激及脂肪組織釋放炎癥介質(zhì)以及免疫活動(dòng)影響此過程。目前較廣為接受的機(jī)制學(xué)說，如 “二次打擊”“三次打擊”“多重打擊”學(xué)說[15]。中度及重度MAFLD患者血脂TG、CHOL、LDL-C明顯升高，HDL-C顯著下降，說明MAFLD患者存在脂質(zhì)代謝異常，并且脂肪的沉積與病情嚴(yán)重程度成正比。ALT、AST、γ-GGT等肝損傷常用的生化指標(biāo)水平升高，說明肝細(xì)胞脂肪變性以及脂質(zhì)堆積導(dǎo)致肝細(xì)胞功能受損。在脂肪肝的肝組織中TNF-α能夠誘導(dǎo)活性氧的高表達(dá)，且可以促進(jìn)肝細(xì)胞的脂肪變性以及凋亡。異甘草酸鎂屬于一種肝細(xì)胞的強(qiáng)效保護(hù)劑，進(jìn)入肝臟后能夠迅速轉(zhuǎn)化為甘草次酸，降低血清轉(zhuǎn)氨酸上升的水平，可以使血清中TNF-α表達(dá)降低，使活性氧形成以及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)減少[16]，從而減輕肝組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及肝細(xì)胞壞死，減輕肝組織炎癥及纖維化程度[17-18]。多烯磷脂酰膽堿其成分多聚乙酰卵磷脂，是細(xì)胞膜的重要成分。其以分子形式進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)，替代細(xì)胞膜受損的部位，促進(jìn)肝細(xì)胞再生及修復(fù)；還可以通過避免線粒體氧化磷酸化，減少肝細(xì)胞的死亡。同時(shí)可提高對(duì) HDL-C 的攝取能力以及促進(jìn) LDL-C向HDL-C的轉(zhuǎn)換，調(diào)控脂質(zhì)代謝，從而起到保護(hù)肝臟的作用[19-21]。

表2（續(xù)）

本研究基于聯(lián)合用藥治療的新理念，將多烯磷脂酰膽堿膠囊與異甘草酸鎂聯(lián)合應(yīng)用于MALFD的治療，結(jié)果顯示多烯磷脂酰膽堿膠囊與異甘草酸鎂聯(lián)合應(yīng)用治療，比單獨(dú)使用異甘草酸鎂可以在相同時(shí)間內(nèi)獲得肝功能恢復(fù)程度更高，血脂水平改善更顯著，其可能的作用機(jī)制與多烯磷脂酰膽堿抗氧化、細(xì)胞膜修復(fù)及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的功能相關(guān)，同時(shí)提示多烯磷脂酰膽堿與異甘草酸鎂可能存在藥物協(xié)同作用。多烯磷脂酰膽堿膠囊與異甘草酸鎂聯(lián)合應(yīng)用治療MALFD患者的臨床癥狀療效評(píng)價(jià)總有效率更高，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，對(duì)MALFD患者的治療更具應(yīng)用價(jià)值。