改性硫糖鋁及其應(yīng)用研究進展

喬 帥， 金 政， 周 末， 趙 凱,3

(1.黑龍江大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 黑龍江省普通高等學(xué)校微生物重點實驗室, 哈爾濱 150080; 2.黑龍江大學(xué)化學(xué)化工與材料學(xué)院, 哈爾濱 150080; 3.黑龍江凱正利華生物化工科技有限公司 研發(fā)部, 哈爾濱 150080)

0 引 言

黏膜是機體的第一道屏障，其因暴露于各種環(huán)境之中而易受到侵害[1]。近年來，消化道潰瘍和腸炎等胃腸道黏膜損傷疾病的患病率呈逐年增高的趨勢[2]。除黏膜損傷疾病外，一些臨床治療方法也會破壞黏膜的完整性。放射性治療引起的放射性黏膜炎會引起患者局部免疫力下降，黏膜充血,甚至糜爛；強力霉素，如四環(huán)素、多西環(huán)素和非甾體類抗炎藥 (Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)會引起藥物并發(fā)癥和食道損傷等；糜爛、潰瘍、出血、穿孔和炎癥等損傷均會破壞黏膜的完整性。因此，能夠提供有效保護屏障的黏膜保護劑在治療黏膜損傷性疾病中顯得至關(guān)重要。

硫糖鋁(Sucralfate)作為一種黏膜保護劑，在消化道潰瘍和炎癥性腸病等黏膜損傷性疾病的治療領(lǐng)域中應(yīng)用較為廣泛[3]。硫糖鋁是一種蔗糖硫酸酯的堿性鋁鹽，性狀為白色或灰白色粉末，無臭無味，有吸濕性。硫糖鋁由帶負電荷的八硫酸蔗糖(Sucrose octasulfate, SOS) 和帶正電荷的氫氧化鋁聚合物(Polyaluminium complex, PAC)構(gòu)成，分子量為1 544.69，分子式為C12H30Al8O51S8·xAl(OH)3·yH2O。SOS和PAC化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1 SOS和PAC的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

術(shù)后使用硫糖鋁能顯著降低患者痛感，縮短愈合時間，并能有效降低術(shù)后組織炎癥、水腫、出血、惡心和嘔吐的發(fā)生率[4-6]。另外，硫糖鋁與其他藥物聯(lián)合治療消化性潰瘍、出血性胃炎、糜爛性胃炎和幽門螺桿菌感染等疾病，能顯著提高治療的有效率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率和治療成本[7]。此外，硫糖鋁對燒傷、百草枯中毒干預(yù)、呼吸機相關(guān)肺炎、放射性黏膜炎和功能性消化不良等疾病也有較好的療效[8-11]。然而，由于硫糖鋁僅在酸性環(huán)境下可溶，因此，其作用效果對酸性環(huán)境具有依賴性[12]，這極大地限制了硫糖鋁的應(yīng)用領(lǐng)域和范圍。通過對硫糖鋁改性可以大大改善硫糖鋁的性能，擴大硫糖鋁的應(yīng)用領(lǐng)域和范圍。

1 硫糖鋁的作用機制

硫糖鋁的作用主要通過兩種方式實現(xiàn)：一是通過增強細胞對有害物質(zhì)的抵抗力或減少細胞接觸有害物質(zhì)的方式保護現(xiàn)有細胞；二是通過促進細胞遷移和增殖方式修復(fù)損傷組織。

1.1 硫糖鋁的屏障作用

1.1.1 形成凝膠屏障

硫糖鋁口服后經(jīng)過胃部低pH環(huán)境酸化形成的凝膠能黏附于潰瘍面或炎癥表面，填補由于胃黏膜損傷導(dǎo)致的黏液屏障空缺，保護受損黏膜免受胃酸、胃蛋白酶、膽酸和微生物的侵害(圖2)[13]。硫糖鋁結(jié)合胃蛋白酶后，可以使其活性降低，減少其對黏膜的損害。硫糖鋁對蛋白的結(jié)合作用使硫糖鋁能選擇性地黏附于黏膜的損傷、潰瘍或炎癥部位。損傷黏膜部位周圍的黏液含有大量細胞碎片、細胞內(nèi)容蛋白或裂解蛋白，這些成分均可以結(jié)合硫糖鋁并與其共同形成屏障[14]。硫糖鋁能阻礙黏膜上皮與胃腸道內(nèi)的菌群接觸。Tryba等研究發(fā)現(xiàn)，硫糖鋁對胃液中細菌的生長有一定的抑制作用[15]。Gianotti等研究表明，硫糖鋁可以顯著降低腸系膜淋巴結(jié)、肝臟、脾臟和血液中的移位細菌百分比[16]。

1.1.2 增強原有黏液層的屏障作用

Sheng等研究表明，硫糖鋁能增加胃黏膜上皮細胞分泌中性脂磷脂酰膽堿和甘油磷酸酯[17]。服用硫糖鋁期間，患者胃部碳酸氫鹽的分泌量有明顯提升，這有利于提高黏液層維持pH梯度的能力[18]。

圖2 硫糖鋁凝膠屏障

1.1.3 SOS形成保護性結(jié)構(gòu)

食管中的pH近乎中性，這使得硫糖鋁很難形成凝膠。Orlando等報道，SOS能夠降低食管黏液中氫離子的通透性，對反流性食管炎是有效的[19]。Takuya等研究發(fā)現(xiàn)，SOS對反流性食管炎的預(yù)防和保護機制是形成保護性屏障，SOS能在食管黏膜表面形成一層均勻的厚度大于100 nm的薄層，且能有效富集于炎癥病變部位[20]。SOS不影響胃蛋白酶活性，但可以保護黏膜免受反流酸和胃蛋白酶的侵害。

1.2 與生長因子相互作用

胃腸道黏膜中的生長因子，如表皮生長因子(Epidermal growth factor， EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming growth factor-β， TGF-β)、血小板衍生生長因子(Platelet derived growth factor， PDGF)和纖維細胞生長因子(Fibroblast growth factor， FGF)具有促進黏膜細胞增殖、有絲分裂及血管生成的作用[21]。Konturek等研究發(fā)現(xiàn)，硫糖鋁可以提高EGF和TGF-β水平[22]；Slomiany等證明，硫糖鋁能使胃中EGF和PDGF受體的表達增加[23]。bFGF是一種非常不穩(wěn)定的多肽，在胃內(nèi)易被胃酸和胃蛋白酶降解。硫糖鋁與bFGF具有很高的親和力，可以防止bFGF被破壞，并降低受損皮膚部位炎性細胞因子IL-2與TNF-α的水平[24]。David等研究證明，酸性成纖維細胞生長因子(Acidic fibroblast growth factor， aFGF)與硫糖鋁或SOS可以通過aFGF的聚陰離子結(jié)合位點結(jié)合，保護aFGF蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中三個半胱氨酸殘基免受氧化，從而抵抗由高溫、低pH和尿素誘導(dǎo)的結(jié)構(gòu)破壞[25]。

1.3 對黏膜微血管的保護

黏膜微血管為黏膜提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，保護微血管的完整性，維持充足的血流量，對黏膜上皮的快速修復(fù)起到重要作用。用SOS預(yù)處理可以防止乙醇誘導(dǎo)的微血管損傷并維持胃黏膜的血流量，硫糖鋁和SOS均能刺激血管生成[26]。Sikiric等報道，硫糖鋁能顯著促進肉芽組織的生長[27]。硫糖鋁對微血管的保護作用以及維持黏膜血流量的作用，可以被一種內(nèi)源性前列腺素分泌抑制劑吲哚美辛所抑制。因此，這種作用可以歸因于硫糖鋁對局部前列腺素產(chǎn)生和釋放有促進作用。

1.4 抗氧化活性

在結(jié)腸炎模型中，氧自由基(Oxygen free radicals， OFR)的產(chǎn)生會損傷結(jié)腸黏膜，減少杯狀細胞的數(shù)量和黏液的含量，抑制黏蛋白合成，引起細胞間連接蛋白結(jié)構(gòu)破壞以及細胞DNA的氧化損傷。Martinez等測定炎性組織中丙二醛(Malonaldehyde， MDA)的含量，以評估硫糖鋁的抗氧化活性[28]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用硫糖鋁灌腸劑干預(yù)的前兩周，炎癥組織中的MDA水平顯著降低，且MDA組織含量降低的效果維持約4周；通過組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，硫糖鋁能明顯降低上皮細胞的損害程度，減少腸隱窩膿腫和中性粒細胞的浸潤。證明硫糖鋁具有清除炎癥組織產(chǎn)生OFR的能力，降低炎癥組織氧化應(yīng)激水平，減輕炎癥反應(yīng)。

2 改性硫糖鋁

2.1 酸化硫糖鋁

雖然硫糖鋁具有良好的屏障作用，但其作用效果具有對酸性環(huán)境的依賴性，其只能在酸性環(huán)境中形成黏稠糊狀，并選擇性地與受損黏膜結(jié)合。在pH高于胃部的健康黏膜上，硫糖鋁無法完全酸化，只能形成松散的固態(tài)聚集體，而不是連續(xù)的一層。此外，當(dāng)硫糖鋁在pH=1.0環(huán)境中應(yīng)用后轉(zhuǎn)移到較高pH(>2.0)溶液中時，其屏障效果會減弱。研究表明，相對于pH=5.0的硫糖鋁，被酸化至pH=2.0的硫糖鋁對乙醇和阿司匹林等物質(zhì)誘導(dǎo)的黏膜損傷的保護作用更強，其中對乙醇誘導(dǎo)的損傷的保護作用是pH=5.0的硫糖鋁的8倍，保護時間為其4倍[29]。Lee等用0.3～0.6 mol·L-1HCl對硫糖鋁進行酸化處理，制備了酸化硫糖鋁，解除了其對酸性環(huán)境的依賴，顯著改善了其水溶性，提高了其對健康黏膜的親和力和形成營養(yǎng)吸收屏障的能力[30]。酸化硫糖鋁可在水和模擬腸液中水合形成糊狀，因此，能在胃腸道任意部位形成穩(wěn)定屏障，且表現(xiàn)出更強的屏障效應(yīng)。同時，酸化硫糖鋁中的結(jié)合水能夠通過真空冷凍干燥和溶劑介導(dǎo)脫水等方法可逆地脫水/水合，制成適合口服的干燥粉末制劑。

2.2 聚合交聯(lián)硫糖鋁

硫糖鋁的作用效果具有明顯的劑量效應(yīng)，維持一定的表面濃度能較好地發(fā)揮其藥理功效。當(dāng)硫糖鋁(片劑、懸浮劑或糊劑)溶解時，大部分單分子硫糖鋁仍保持水合狀態(tài)，溶解在管腔內(nèi)容物中，只有少數(shù)硫糖鋁粘附在黏膜表面。將硫糖鋁先與蘋果酸聚合，再通過鈣離子的螯合作用可制備聚合交聯(lián)硫糖鋁，也稱高效硫糖鋁 (High-potency sucralfate， HPS)。單分子硫糖鋁通過蘋果酸聚合作用形成片狀硫糖鋁，其中的蘋果酸部分被鈣離子螯合而交聯(lián)，帶負電的片狀硫糖鋁以π-π堆積的方式層層交聯(lián)，從而在黏膜上形成有序的硫糖鋁復(fù)合層。聚合成片狀的硫糖鋁彼此優(yōu)先成層，能顯著降低在管腔中通過水合作用隨機分散的硫糖鋁的量，并顯著增加整個胃腸道黏膜上的硫糖鋁表面濃度，能使健康黏膜的硫糖鋁表面濃度提升800%，炎癥黏膜的硫糖鋁表面濃度提升2 400%[31-32]。HPS給藥3 h后，黏膜表面濃度保持時間至少為相同配方硫糖鋁的標準效力的7倍以上，在潰瘍黏膜上HPS的黏膜表面濃度為普通硫糖鋁的2倍?；鞈乙簞┬偷腍PS可通過脫水制成粉末或膠囊劑型，其效力保持不變。

3 改性硫糖鋁的應(yīng)用

作為一種良好的黏膜保護劑，硫糖鋁已經(jīng)在術(shù)后恢復(fù)、疾病檢測及疾病防治中得到了廣泛的應(yīng)用[33-34]。然而，與硫糖鋁相比，改性硫糖鋁的作用效果更好，安全性更高，接受度更好，與損傷黏膜表面的結(jié)合能力更強，應(yīng)用范圍和領(lǐng)域更廣。

3.1 酸化硫糖鋁的應(yīng)用

將硫糖鋁在體外酸化解除其對酸性環(huán)境的依賴，可以擴大硫糖鋁的應(yīng)用領(lǐng)域和范圍。

3.1.1 治療肥胖癥/糖尿病

肥胖癥和糖尿病是世界性衛(wèi)生難題，增強腸道屏障功能，最大幅度地減少營養(yǎng)物質(zhì)的過多吸收是至關(guān)重要的。酸化硫糖鋁的屏障效應(yīng)能阻隔葡萄糖的吸收，顯著降低血糖反應(yīng)和葡萄糖反應(yīng)。研究結(jié)果表明，酸化硫糖鋁降低血糖反應(yīng)的機制為局部屏障效應(yīng)而不是全身反應(yīng)，在治療二型糖尿病方面具有較好的應(yīng)用前景。腸屏障是管腔內(nèi)物質(zhì)與內(nèi)環(huán)境之間的阻隔，維持腸道屏障功能是防治腸源性疾病的有效途徑。Zhao等用微流控電噴霧法將酸化硫糖鋁凝膠制備成微膠囊，在腸道上形成連續(xù)性較好的仿生屏障，有效地阻斷食物在腸內(nèi)發(fā)酵，減少脂肪生成，降低患上肥胖癥的風(fēng)險[35]。

3.1.2 遞送生物制品

腸源性疾病直接影響腸黏膜表面，但將藥物直接輸送到受影響的局部腸黏膜具有一定的障礙。胃部的低pH以及蛋白酶對藥物構(gòu)象的破壞，使通過口服途徑輸送蛋白類藥物的生物利用度較低。因此，為了達到預(yù)期的治療效果，需要增加口服的劑量，但這樣增加了治療成本和副作用。作為一種藥物遞送載體，酸化硫糖鋁能夠?qū)⑵浒d的生物制品直接運輸?shù)侥c道的靶區(qū)域，具有延長藥效、降低給藥頻率和減少副作用的優(yōu)點[36]。酸化硫糖鋁能保護其包被的HRP免受胃部酸性環(huán)境的破壞，靶向遞送至腸道部位，使HRP在24 h內(nèi)持續(xù)釋放并保留在腸道上。在口服疫苗遞送過程中，胃部環(huán)境對抗原構(gòu)象的破壞作用以及黏液層對抗原的快速清除作用也是需要克服的難題[37-38]。酸化硫糖鋁能有效保護其包覆的抗原，具有靶向腸道的性能和一定的緩釋效果，是理想的遞送載體，有希望在疫苗遞送領(lǐng)域得到應(yīng)用。

3.2 聚合交聯(lián)硫糖鋁的應(yīng)用

與硫糖鋁相比，HPS能有效地刺激生長因子分泌和富集以及生長因子受體的表達，并通過提高硫糖鋁表面濃度增加劑量效應(yīng)，抑制門控離子通道黏膜傷害感受器，有效緩解患者的疼痛、惡心和神經(jīng)肌肉痙攣[39]。術(shù)后使用HPS能迅速逆轉(zhuǎn)口腔、食道、小腸和結(jié)腸的黏膜炎，且在預(yù)防高?；颊叩恼衬ぱ追矫嬗辛己眯Ч?。臨床研究表明，用HPS對患者進行術(shù)后治療，28 天內(nèi)功能性消化不良和腸易激綜合征癥狀消退率83%，一周內(nèi)反流性食管炎愈合80%[40]。Cullough等研究發(fā)現(xiàn)，頭頸部鱗癌切除術(shù)后，使用HPS進行治療能加速創(chuàng)面愈合，并能在2～3 天內(nèi)完全緩解放射性治療引起的口腔黏膜炎，有利于患者恢復(fù)吞咽能力，在接受癌癥治療時維持營養(yǎng)狀態(tài)，還能將惡心和小腸痙攣降到最低[41]。

4 結(jié) 論

硫糖鋁在酸性環(huán)境中能夠形成保護性屏障以及對受損黏膜的靶向性，這使其作為黏膜保護劑得到了廣泛的應(yīng)用。通過對硫糖鋁改性可以提升其性能，并能為其開辟更多的應(yīng)用領(lǐng)域。改性硫糖鋁作為黏膜保護劑的有效性和安全性已被許多基礎(chǔ)研究和臨床研究證實，并已在多種疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮了重要作用。酸化硫糖鋁解除了硫糖鋁對pH的依賴性，使其能在健康黏膜上形成凝膠屏障，并較好地發(fā)揮其優(yōu)異性能，未來還有望應(yīng)用于糖尿病和肥胖癥等疾病的治療。硫糖鋁對生物制品的保護性遞送性能也引起了研究者的極大關(guān)注，但目前硫糖鋁作為黏膜藥物遞送載體的研究報道極少，有待進一步探究。