2012-2018年寧波市鄞州區(qū)HIV陽(yáng)性患者梅毒感染及影響轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素

徐 超 馬啟超 陶勇峰 林麗萍 王紅霞 畢海青

寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院皮膚科，浙江寧波，315100

梅毒與艾滋病病毒(HIV)感染是呈現(xiàn)特定人群的慢性傳染性性傳播疾病，彼此之間具有相互影響、共同增長(zhǎng)的流行病學(xué)特點(diǎn)，一方面梅毒可以通過(guò)多種不同機(jī)制影響并促進(jìn)HIV的傳播，同時(shí)梅毒螺旋體的持續(xù)存在與HIV的耐藥性、變異性及病毒載量的一過(guò)性增高也可能存在某些相關(guān)的聯(lián)系[1]，相反另一方面HIV感染在一定程度上也可能改變梅毒的臨床表現(xiàn)及血清學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果，并導(dǎo)致梅毒的治療失敗和復(fù)發(fā)[2]。因此了解HIV患者的梅毒感染情況，探討其相關(guān)影響因素，對(duì)于有效的治療和控制梅毒和HIV的流行具有重要的意義。故收集2012-2018年本院診治的HIV陽(yáng)性的梅毒感染病例進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象及來(lái)源 研究對(duì)象來(lái)自寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院皮膚科，經(jīng)本院初篩HIV抗體陽(yáng)性，并由寧波市鄞州區(qū)疾病控制中心確證試驗(yàn)，確診HIV抗體檢測(cè)陽(yáng)性，其中合并梅毒感染患者，需血清甲苯胺紅不需加熱血清試驗(yàn)(toluidine red unheated serum test, TRUST)稀釋、梅毒螺旋體顆粒凝膠試驗(yàn)(treponemapallidum particle agglutination test, TPPA)檢測(cè)同時(shí)陽(yáng)性，擁有完整臨床資料和隨訪記錄，并排除曾接受正規(guī)驅(qū)梅治療、神經(jīng)梅毒、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<50個(gè)/μL者。本研究方案通過(guò)了本院倫理委員會(huì)審查，所有患者均知情同意并自愿參與調(diào)查，簽署知情同意書。

1.2 方法 由本院統(tǒng)一培訓(xùn)的性病門診醫(yī)師，通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查法和東軟醫(yī)療信息管理系統(tǒng)(Neusoft Hospital information system)收集2012-2018年間在我院皮膚性病門診就診并常規(guī)聯(lián)合檢測(cè)梅毒及HIV感染患者的臨床資料，問(wèn)卷調(diào)查內(nèi)容包括年齡、性別、婚姻狀況、文化程度、職業(yè)、輸血史、性病史、有無(wú)不安全注射史(指通過(guò)沒有嚴(yán)格消毒的針具注射而使被注射者有可能感染)、是否經(jīng)過(guò)HAART治療(高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療：通過(guò)三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合治療艾滋病)等，納入調(diào)查的對(duì)象均賦予統(tǒng)一編號(hào)，并提供姓名、手機(jī)號(hào)碼、復(fù)查等信息，所有患者信息和結(jié)果均嚴(yán)格保密。所有梅毒合并HIV陽(yáng)性患者，按照《性傳播疾病臨床治療與防治指南》建議對(duì)一期、二期及隱性梅毒合并HIV感染者推薦使用在排除神經(jīng)梅毒后的治療方案給予規(guī)則驅(qū)梅治療：芐星青霉素240萬(wàn)U，分兩次臀部肌肉注射，每周1次，共3次，青霉素過(guò)敏者給予頭孢曲松鈉1.0 g/d，連續(xù)14天或鹽酸多西環(huán)素片100 mg，一日兩次口服，首次劑量加倍，連續(xù)30天。所有HIV合并梅毒患者均建議在治療3、6、9、12、18、24個(gè)月后，復(fù)查TRUST稀釋滴度，連續(xù)兩次檢測(cè)的結(jié)果都是陰性，即可認(rèn)為血清學(xué)治愈，跟蹤2年。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有資料建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，單因素和多因素logistic回歸，以及采用Kaplan-Meier計(jì)算預(yù)后轉(zhuǎn)陰率，用Log-Rank法進(jìn)行單因素轉(zhuǎn)陰率曲線顯著性檢驗(yàn)比較分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義后應(yīng)用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，確立影響預(yù)后的獨(dú)立因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征 480例HIV患者中，男262例，女218例；≤20歲47例，21～30歲157例，31～40歲201例，41～50歲53例，51～60歲13例，≥61歲9例；文化程度小學(xué)以下25例，初中105例，高中184例，大專及以上166例；未婚183例，已婚153例，離異123例,喪偶21例；農(nóng)民49例，商人47例，公務(wù)員43例，外來(lái)務(wù)工者44例，學(xué)生151例，自由職業(yè)者41例，無(wú)業(yè)46例，其他59例；城市368例，農(nóng)村112例。120例HIV陽(yáng)性梅毒患者中，由于個(gè)別組別人數(shù)過(guò)少與相鄰組合并計(jì)算，男72例，女48例；年齡≤20歲11例，21～30歲54例，31～40歲39例，≥41歲16例。在6年間實(shí)際共調(diào)查497例，其中6例拒絕回答問(wèn)題并參與，11例失訪，未連續(xù)到2年，無(wú)論拒絕人群還是失訪人群在一般人口學(xué)特征上與調(diào)查人群對(duì)比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 HIV感染者中梅毒感染情況及相關(guān)因素

2.2.1 HIV感染者中梅毒感染情況 確診梅毒感染比例為25%，其中不同性別(男27.5%，女22.0%)，不同年齡(≤20歲23.4%，21～30歲34.3%，31～40歲19.4%，41～50歲20.8%，51～60歲23.1%，≥61歲22.2%)，不同文化程度(小學(xué)以下24.0%，初中24.8%，高中25.0%，大專及以上25.3%)，不同職業(yè)(農(nóng)民24.5%，商人25.5%，公務(wù)員25.6%，外來(lái)務(wù)工者22.7%，學(xué)生25.2%，自由職業(yè)者24.4%，無(wú)業(yè)26.1%，其他25.4%)，居住地(城市26.6%，農(nóng)村19.6%)，輸血史(無(wú)25.1%，有24.7%)，既往性病史(無(wú)25.6%，有24.7%)，傳播途徑(同性48.2%，異性13.0%)，性伴數(shù)(≤1人16.7%，≥2人42.3%)，不安全注射史(無(wú)15.0%，有41.7%)，HAART治療(無(wú)25.9%，有23.1%)。

2.2.2 梅毒感染的相關(guān)因素(單因素和多因素logistic回歸分析) 單因素：梅毒感染(因變量)與性別、年齡、婚姻狀況、傳播途徑、性伴人數(shù)、不安全注射史以及有無(wú)HAART治療(自變量)之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而與文化程度、職業(yè)、居住地、是否有輸血史、既往有無(wú)性病史以及CD4+T計(jì)數(shù)之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多因素：以是否感染梅毒作為因變量，性別、年齡、婚姻狀況、傳播途徑、性伴人數(shù)、不安全注射史及有無(wú)HAART治療等單因素logistic回歸分析有顯著性差異的作為自變量進(jìn)行二分類logistic回歸分析，結(jié)果顯示：年齡、傳播途徑、性伴人數(shù)、不安全注射史以及有無(wú)HAART治療與梅毒感染在回歸模型中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，性別與婚姻狀況則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3 HIV陽(yáng)性的梅毒患者治療轉(zhuǎn)歸情況及相關(guān)因素

2.3.1 HIV陽(yáng)性的梅毒患者治療轉(zhuǎn)歸情況 規(guī)律驅(qū)梅治療后，患者平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間最短14個(gè)月，最長(zhǎng)22個(gè)月，隨訪24個(gè)月累積轉(zhuǎn)陰比例最低9.3%，最高45.1%。

2.3.2 梅毒治療轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素(Kaplan-Meier單因素和多因素Cox回歸分析) 以病程隨訪月為時(shí)間，梅毒轉(zhuǎn)陰為狀態(tài)，定義事件單值為1，用Kaplan-Meier分析協(xié)變量各因子的生存曲線。結(jié)果顯示：性伴人數(shù)、不安全注射史、有無(wú)HAART治療、CD4+T計(jì)數(shù)、梅毒分期、初始滴度和臨床用藥成為HIV陽(yáng)性的梅毒患者臨床治療效果的影響因素，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，而性別、年齡及傳播途徑則與之無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。在單因素分析基礎(chǔ)上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素COX回歸分析，結(jié)果顯示：性伴人數(shù)、不安全注射史、CD4+T計(jì)數(shù)、初始滴度和臨床用藥在回歸模型中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，成為HIV陽(yáng)性的梅毒患者治療轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立預(yù)后因素。見表2。

表2 HIV陽(yáng)性患者梅毒轉(zhuǎn)歸相關(guān)影響因素的Cox回歸分析

3 討論

近年來(lái)研究結(jié)果表明，早期梅毒螺旋體感染后形成外生殖器部位的局部潰爛，直接破壞了皮膚的完整性，間接損傷了黏膜的天然屏障功能[3]，同時(shí)潰瘍?cè)斐傻木植垦装Y反應(yīng)會(huì)引發(fā)CD4+單一核細(xì)胞大規(guī)模聚集，并且釋放出相關(guān)炎癥刺激因子加速HIV病毒的進(jìn)入和傳播，導(dǎo)致短暫而輕微的病毒血癥反應(yīng)以及機(jī)體免疫功能的持續(xù)下降[4]，梅毒螺旋體還可以上調(diào)這些免疫細(xì)胞表面的CCR5受體的表達(dá)，而這種受體也是HIV感染的主要輔助性受體[5,6]，因此就更有利于HIV病毒破壞人體CD4+T淋巴細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫體系，致使Th1/Th2/Treg細(xì)胞平衡進(jìn)一步失調(diào)，引起慢性持續(xù)性的免疫激活效應(yīng)，對(duì)梅毒螺旋體的自然免疫清除機(jī)制產(chǎn)生一定的影響[7,8]。

研究表明HIV合并梅毒感染率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢(shì)，本組研究HIV陽(yáng)性患者梅毒感染率為25%，遠(yuǎn)低于袁珍珍等[9]研究HIV合并梅毒感染的占比(47.2%)，與文獻(xiàn)相同的都是男性明顯多于女性，發(fā)病年齡偏年輕化以21～30歲人群梅毒感染率偏高，同時(shí)，logistic回歸結(jié)果顯示：年輕化、同性、性伴人數(shù)多、存在不安全注射史以及未經(jīng)過(guò)HAART治療均為梅毒感染的危險(xiǎn)因素，與其感染概率存在一定的相關(guān)性，可能是由于本院地處高教園區(qū)，學(xué)生群體中涵蓋了大部分男男性行為者(MSM)所致，因?yàn)檫@部分人群缺乏自我規(guī)范行為和防范意識(shí)，是艾滋病性病流行的高危人群[10]；相比于HIV陰性，本研究HIV陽(yáng)性梅毒患者轉(zhuǎn)陰率略低為34.2%，而轉(zhuǎn)陰時(shí)間的平均值略長(zhǎng)為14～22個(gè)月之間，累積轉(zhuǎn)陰比例男性低于女性，Cox回歸結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著病程延長(zhǎng)，性伴人數(shù)過(guò)多、有不安全注射史、CD4+T計(jì)數(shù)、初始滴度和臨床用藥成為梅毒轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵性因素，與Kim等[11]研究有所不同，Kim認(rèn)為HIV感染的早期梅毒轉(zhuǎn)陰率不高，CD4+細(xì)胞數(shù)卻與梅毒治療失敗無(wú)關(guān)。本研究梅毒分期、有無(wú)HAART治療在多因素Cox回歸模型中沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但Li等[12]報(bào)道在HIV陰性梅毒患者不同分期的治愈率是有明顯差異的，即分期越早治療后轉(zhuǎn)陰率越高，因此推測(cè)HIV感染有可能改變梅毒的自然病程，可致一期梅毒無(wú)臨床癥狀，或在診斷時(shí)同時(shí)出現(xiàn)一期和二期的表現(xiàn)，導(dǎo)致一期樣本量減少有關(guān)，同時(shí)Adolf等[13]也有研究表明HIV陽(yáng)性會(huì)導(dǎo)致梅毒滴度偏高，同時(shí)也容易發(fā)生血清抵抗，驅(qū)梅治療后滴度下降延遲或失敗，同HIV陰性患者相比，梅毒復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高。隨著病程的進(jìn)展，梅毒轉(zhuǎn)陰率在12個(gè)月后是逐漸提高的，尤其是免疫系統(tǒng)相對(duì)受損較小的CD4+T計(jì)數(shù)>500個(gè)/μL的患者，與以往文獻(xiàn)一致在治療后的血清學(xué)陰轉(zhuǎn)成功率與HIV陰性者的差別僅在于滴度下降延遲而已[14]。梅毒治療用藥非青霉素療法失敗率較高，但青霉素療法存在產(chǎn)生耐藥性的可能，因此還需要更多的臨床研究和觀察。

綜上所述，梅毒和HIV感染確實(shí)存在著不同程度的相互影響，因此這就要求臨床醫(yī)護(hù)人員高度重視，充分了解二者感染的復(fù)雜性、多樣性，積極預(yù)防，早期發(fā)現(xiàn)并治療梅毒有助于防范HIV的傳播，同時(shí)對(duì)高危人群進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，對(duì)共感染的患者進(jìn)行更加嚴(yán)密的隨訪，開展必要的梅毒、HIV疾病知識(shí)的宣傳教育，積極探索切實(shí)有效的防治方法具有重要的臨床意義。