MCL-1與HMGB1對以硼替佐米為基礎一線治療的多發性骨髓瘤患者預后分析

聶澤強，馬爻芳，李樂，段麗祥

(運城市中心醫院血液內科，山西 運城 044000)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種以漿細胞異常增殖為主要特征的惡性血液系統腫瘤，約占所有血液惡性腫瘤的10%，其臨床癥狀包括骨質破壞、貧血、高鈣血癥及腎功能不全等[1]。近年來，隨著靶向藥物蛋白體酶抑制劑和免疫調節劑進入臨床一線治療，患者療效得到明顯改善。采用蛋白體酶抑制劑硼替佐米一線治療MM患者，總治療反應率達到90%，部分緩解(very good partial response，VGPR)率達到60%以上[2]。MM作為一種異質性疾病，患者生存期存在較大差異，初診時進行預后評估尤為重要。髓樣細胞白血病蛋白-1(myeloid cell leukemia 1，MCL-1)屬于B細胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma 2，BCL-2)蛋白家族的重要成員之一，在凋亡調控及血液系統腫瘤的發生發展中發揮著重要作用[3]。高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1，HMGB1)作為重要的炎癥細胞因子，在多種惡性腫瘤病理過程中發揮著重要作用[4]；研究[5]表明，MM的發生與慢性炎癥相關，但目前關于HMGB1與MM相關性的研究報道較少。本研究以硼替佐米為基礎一線治療的MM患者為研究對象，擬探討MCL-1、HMGB1與患者預后的關系，以為初診MM患者預后評估提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，納入2013年1月至2017年12月運城市中心醫院收治的50例MM患者。其中，男性28例，女性22例；年齡40～73歲，平均(51.76±9.84)歲。納入標準：(1)均符合國際骨髓瘤工作組(international myeloma working group，IMWG)診斷標準[6]，并通過病理檢查證實；(2)D-S分期為I～III期；(3)均接受硼替佐米為基礎的一線治療；(4)臨床及隨訪資料完整。排除標準：(1)合并嚴重心肝肺功能損傷者；(2)合并嚴重急慢性感染者；(3)合并其他惡性腫瘤者；(4)臨床資料缺失者。

1.2 治療及療效評價

患者均接受硼替佐米為基礎的一線治療：PD方案(硼替佐米+地塞米松)、PAD方案(硼替佐米+地塞米松+阿霉素)、PCD方案(硼替佐米+地塞米松+環磷酰胺)。于4個療程化療結束后，參照IMWG標準[6]進行療效評價，分為完全緩解(complete response，CR)、VGPR、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)及疾病進展(progressive disease，PD)。將PR及以上定義為有效。

1.3 隨訪

采用門診結合電話等方式對患者進行隨訪，每3個月1次，隨訪截止至2020年12月或患者死亡，中位隨訪時間為32(6～75)個月。總生存期(overall survival，OS)指患者確診開始至患者死亡或者隨訪截止日期所經歷的時間。

1.4 觀察指標

收集患者初診時一般資料及生化指標，包括性別、年齡、免疫分型、血鈣(serum calcium，Ca)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、白蛋白(albumin，ALB)、血肌酐(serum creatinine，Scr)等。并收集患者MCL-1、HMGB1檢測數據，檢測方法：采集患者外周靜脈血5 mL，離心(3 000 rpm)分離留取血清，采用酶聯免疫吸附法進行MCL-1、HMGB1的檢測。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 不同DS分期MM患者一般資料的對比

年齡、性別、免疫分型及Ca、ALB、Scr水平在不同DS分期患者之間對比，差異無統計學意義(P>0.05)。隨著DS分期提高，患者Hb水平逐漸降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同DS分期MM患者一般資料的對比

2.2 不同DS分期患者血清MCL-1、HMGB1水平對比

不同DS分期患者血清MCL-1、HMGB1水平對比，差異有統計學意義(P<0.05)；隨著DS分期提高，患者血清MCL-1、HMGB1水平均逐漸增高。見表2。

表2 不同DS分期患者血清MCL-1、HMGB1水平對比

2.3 不同療效患者血清MCL-1、HMGB1水平對比

50例患者4個療程化療結束后，總有效率為64.00%(32/50)；無效組的血清MCL-1、HMGB1水平均高于有效組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同療效患者血清MCL-1、HMGB1水平對比

2.4 血清MCL-1、HMGB1水平與患者生存預后的關系研究

根據患者血清MCL-1、HMGB1水平中位數，定義MCL-1<60.21 pg/mL為低表達(n=24)，≥60.21 pg/mL為高表達(n=26)；并定義HMGB1<231.58 pg/mL為低表達(n=21)，≥231.58 pg/mL為高表達(n=29)。MCL-1<60.21 pg/mL組中位OS時間為39(95%CI：12～77)個月，高于MCL-1≥60.21 pg/mL組的33(95%CI：8～62)個月，差異有統計學意義(χ2=4.615，P=0.036)；HMGB1<231.58 pg/mL組中位OS時間為37(95%CI：11～75)個月，高于HMGB1≥231.58 pg/mL組的32(95%CI：9～60)個月，差異有統計學意義(χ2=4.215，P=0.045)。MCL-1和HMGB1患者的總生存曲線見圖1。Cox回歸分析顯示，性別、年齡、免疫分型、Hb與MM患者預后無相關性(P>0.05)，而DS分期、MCL-1、HMGB1與患者預后獨立相關(P<0.05)。見表4。

表4 MM患者預后影響因素的單因素及多因素分析

3 討論

MM是一種有著較強生物學特異性的血液腫瘤，預后影響因素眾多。2013年IMWG推薦臨床采用ISS分期來對患者進行預后評估。硼替佐米為基礎的一線治療方案能夠在某種程度上可克服細胞遺傳學異常特征對預后不良所產生的影響[7-8]，故在新藥時代下ISS分期可能難以準確預測患者預后[9]。因此，尋找可作為預后預測的可靠指標尤為重要。

MCL-1作為BCL家族抗凋亡蛋白的重要成員，在線粒體凋亡通路中發揮著重要作用，同時參與骨髓瘤細胞生長、粘附、移行等多個生物學過程[10]。MCL-1在MM患者骨髓組織中的表達會隨著ISS分期的提高而提高[11]?；颊呓浕熤委熀驧CL-1水平可出現降低，故MCL-1表達檢測對于追蹤疾病進展及療效評價有著重要意義[12]。本研究顯示，隨著DS分期提高，MM患者血清MCL-1水平逐漸增高，且MCL-1與治療療效密切相關，其表達檢測可能有助于療效評價。此外，MCL-1≥60.21 pg/mL患者中位OS時間短于MCL-1<60.21 pg/mL患者，Cox多因素生存分析顯示，MCL-1可作為MM患者預后的獨立預測指標。MCL-1能夠通過與促凋亡蛋白相互結合而對其活性產生抑制作用，進而影響骨髓瘤細胞的凋亡。當血清MCL-1水平升高，可提示MM患者有著較大的腫瘤負荷，預后也較差[13]。

HMGB1在心肺腎等組織細胞核中有著廣泛分布，可與DNA結合而調控基因轉錄過程，并對核小體結構的穩定有著重要維持作用；而釋放到細胞以外的HMGB1能夠參與機體炎癥免疫反應、組織生長及腫瘤轉移等多種過程[14]。Roy等[15]研究顯示，白血病患者血清HMGB1水平顯著增高；張欣等[16]研究也表明，HMGB1在MM患者中表達增高，且其表達水平與治療效果相關。HMGB1可增加化療耐藥性，因而HMGB1高表達患者化療療效較差[17]。本研究也顯示，HMGB1與MM患者DS分期及治療療效相關，可用于硼替佐米為基礎的一線治療MM患者療效評價中。同時，對HMGB1在MM患者預后評估作用中的統計分析顯示，HMGB1≥231.58 pg/mL組中位OS時間顯著不如HMGB1<231.58 pg/mL組；且Cox生存分析表明，在納入年齡、性別等因素后，HMGB1仍可作為MM患者預后的獨立預測因子。HMGB1在MM發生發展中發揮作用的機制可能與以下通路有關[18-19]：(1)RAGE通路：RAGE對HMGB1的親和力較高，是HMGB1的主要受體，二者在腫瘤侵襲轉移中可發揮著協同作用，胞外的HMGB1能夠與細胞表面的RAGE相結合，引起RAGE上調，進而促進腫瘤生長、轉移。(2)Toll樣受體：TLR2、TLR4同樣也是HMGB1的重要受體，可通過相互作用活化細胞，影響腫瘤的發生發展。

綜上所述，MCL-1、HMGB1與MM患者臨床分期及療效相關，是預后的獨立預測因素，MCL-1、HMGB1較高，可提示患者預后較差。本研究的局限性在于，僅進行了回顧性分析研究，數據的收集難免存在偏倚，再加上樣本量較小，真實性及準確性仍需大樣本量的前瞻性研究進行驗證。