中-小血管炎累及骨骼肌病例臨床病理分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李嗣釗，江 薇，李文麗，盧 昕，王國(guó)春★

（1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730；2.中日友好醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100029）

中-小血管炎是臨床最主要的血管炎類(lèi)型之一，常侵犯皮膚、周?chē)窠?jīng)、胃腸道和腎臟。骨骼肌受累在中-小血管炎患者中并非少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道，國(guó)外相關(guān)研究不多且多為個(gè)案報(bào)告。隨著肌肉磁共振檢查（MRI）、肌肉病理的發(fā)展和應(yīng)用，對(duì)中-小血管炎累及骨骼肌的認(rèn)識(shí)也逐漸深入。我們通過(guò)對(duì)我院近3年確診的中-小血管炎累及骨骼肌病例的回顧分析，并結(jié)合近20年發(fā)表的相關(guān)英文文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)其臨床病理特點(diǎn)及診治經(jīng)驗(yàn)。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

在中日友好醫(yī)院炎性肌病研究室完成的肌肉病理樣本中收集2017年1月1日～2019年12月31日病理診斷為骨骼肌血管炎（skeletal muscle vasculitis，SMV）的病例。在PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)運(yùn)用“myositis”，“skeletal muscle” “vasculitis”，“arteritis”，“angiitis”，“polyarteritis nodosa（PAN）”，“medium vessel vasculitis（MVV）”，“microscopic polyangiitis（MPA）”，“Wegener’s granulomatosis（WG）”，“granulomatosis with polyangiitis（GPA）”，“Churg -Strauss syndrome（CSS）”，“eosinophilic granulomatosis with polyangiitis（EGPA）”，“antineutrophil cytoplasmic antibody（ANCA）-associated vasculitis（AAV）”，“Henoch-Schonlein purpura”，“IgA vasculitis”，“cryoglobulinemic vasculitis（CV）”和“small vessel vasculitis（SVV）”檢索1999年1月～2019年12月發(fā)表的文獻(xiàn)，閱讀檢索到的英文文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)，并獲取病例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）具備SMV 病理特征，即炎細(xì)胞浸潤(rùn)骨骼肌筋膜、束膜或內(nèi)膜血管管壁[1]；（2）符合ACR1990 血管炎分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)或CHCC2012 修訂血管炎命名體系關(guān)于血管炎類(lèi)型的定義。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）藥物、感染、腫瘤、特發(fā)性炎性肌病（IIM）及其他結(jié)締組織病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）相關(guān)SMV；（2）臨床資料不完整病例，如缺少肌肉病理資料。

1.2 資料收集

收集人口學(xué)信息、重要病史及癥狀體征、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血清肌酸激酶（CK）、抗核抗體（ANA）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）、肌炎特異性抗體（MSA）、乙肝表面抗原（HBsAg）、丙肝抗體（HCV-Ab）、肌電圖（EMG）、肌肉MRI 和肌肉病理結(jié)果。肌肉病理主要從肌細(xì)胞改變（變性、萎縮、壞死及再生）和血管炎（有無(wú)纖維素性壞死及多核巨細(xì)胞或非壞死性肉芽腫，受累血管大小及分布）兩方面進(jìn)行分析。

應(yīng)用SAS9.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)M 表示，分類(lèi)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)n（%）表示。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2017年1月～2019年12月我院炎性肌病研究室679 份（例）肌肉樣本中有8 例（1.18%）病理診斷SMV，其中5 例因骨骼肌單一系統(tǒng)受累被排除；余2 例肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、1例結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈 炎（polyarteritis nodosa，PAN）符合入排標(biāo)準(zhǔn)納入本研究（表1）。

表1 中-小血管炎骨骼肌受累病例（中日醫(yī)院組）臨床資料

通過(guò)PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到文獻(xiàn)24 篇（200 例），其中4 篇（71例）無(wú)肌肉病理或肌肉病理不具備SMV 特征[2～5]、4 篇（13例）僅骨骼肌單一系統(tǒng)受累[5～8]、5 篇（77 例）資料不完整[1～4，8]、2 篇（21例）存在感染和其他CTD 等繼發(fā)因素[1，7]被排除，剩余18 篇[6，7，9～24]（18 例）符合標(biāo)準(zhǔn)納入本研究。

2.1 臨床特征

最終納入病例21例（PAN 7 例、MPA 4 例、EGPA 3例、GPA 3例、AAV 3例、SVV 1例），其中男11例、女10 例；男女比例1.1∶1，中位發(fā)病年齡63 歲，中位病程4 周。

本組21例患者均在病程中出現(xiàn)明顯肌肉疼痛，其中9 例（42.86%）累及四肢、5 例（23.81%）累及雙小腿、4 例（19.05%）累及雙下肢、2 例（9.52%）累及單側(cè)小腿、1例（4.76%）累及單側(cè)大腿；肌肉壓痛14 例（73.68%，n＝19），肌無(wú)力12 例（57.14%）。肌肉外表現(xiàn)包括：皮膚損害9 例（42.86%），腎損害7 例（33.33%），上呼吸道、肺、周?chē)窠?jīng)及關(guān)節(jié)受累均為4 例（19.05%），胃腸道受累2 例（9.52%）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累1例（4.76%）。肌肉癥狀首發(fā)8 例（47.06%，n＝17）。21例患者中有10 例（47.62%）出現(xiàn)不同程度發(fā)熱。

基線WBC、ESR 和CRP 升高的比例分別為87.5%（n＝16）、100%（n＝14）和100%（n＝18）。12 例（57.14%）血清CK 升高，3例（14.29%）合并橫紋肌溶解。HBsAg、HCV-Ab、ANA、ANCA 和RF 陽(yáng)性分別為1例（8%，n＝13）、0（0，n＝14）、5 例（29%，n＝17）、11例（52.38%）和7 例（58.33%，n＝12）。13例患者完成基線EMG 檢查，2 例（15.38%）發(fā)現(xiàn)肌源性損害。14 例患者完成基線肌肉MRI 檢查，其中12 例（85.71%）在T2WI 和/或STIR 上發(fā)現(xiàn)肌肉內(nèi)伴或不伴肌筋膜和/或皮下多發(fā)高信號(hào)（hyperintense signal，HIS），即組織水腫樣改變（圖1見(jiàn)封二）；1例（7.14%）表現(xiàn)為肌肉內(nèi)脂肪浸潤(rùn)，1例（7.14%）同時(shí)出現(xiàn)肌肉水腫樣改變及肌肉內(nèi)脂肪浸潤(rùn)。

圖1 大腿肌肉MRI（病例1）T2WSPAIR見(jiàn)雙大腿部分肌肉內(nèi)（三角）、肌筋膜區(qū)（粗箭頭）以及皮下軟組織區(qū)（細(xì)箭頭）可見(jiàn)斑片狀、線狀及網(wǎng)狀高信號(hào)。

2.2 肌肉病理特征

在21例患者的肌肉病理中，14 例（66.67%）提示壞死性血管炎，7 例（33.33%）為非壞死性血管炎（圖2 見(jiàn)封二）；4 例（19.05%）管壁見(jiàn)多核巨細(xì)胞或肉芽腫。21例中有2 例未描述受累血管大小，6 例未描述受累血管分布。小動(dòng)脈受累9 例（47.37%，n＝19），中動(dòng)脈受累8 例（42.11%，n＝19），同時(shí)累及中、小動(dòng)脈2 例（10.53%，n＝19）。1例（6.67%，n＝15）受累血管同時(shí)見(jiàn)于肌筋膜和肌束膜，1例（6.67%，n＝15）僅見(jiàn)于肌筋膜，13例（86.67%，n＝15）僅見(jiàn)于肌束膜。8 例（50%，n＝16）可見(jiàn)不同程度肌纖維壞死伴或不伴炎細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2 見(jiàn)封二），4 例（25%，n＝16）見(jiàn)肌纖維失神經(jīng)改變，4 例（25%，n＝16）未見(jiàn)肌細(xì)胞萎縮、壞死及肌內(nèi)膜炎細(xì)胞浸潤(rùn)。

圖2 腓腸肌活檢病理（病例3，HE×100），肌束內(nèi)散在壞死、再生肌細(xì)胞，部分壞死肌細(xì)胞伴吞噬現(xiàn)象；肌束間見(jiàn)灶性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，部分小血管壁見(jiàn)密集淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹。

2.3 治療與轉(zhuǎn)歸

21例患者的起始治療方案中均包含糖皮質(zhì)激素，6 例（31.58%，n＝19）接受甲潑尼龍沖擊治療，13例（68.42%，n＝19）強(qiáng)的松1.0～2.0mg/kg/d。除糖皮質(zhì)激素，18 例（85.71%）加用了免疫抑制劑和/或利妥昔單抗，1例（4.76%）使用秋水仙堿治療。中位隨訪時(shí)間為12 個(gè)月，17 例（80.95%）患者病情持續(xù)緩解，4 例（19.05%）病程中有復(fù)發(fā)。

3 討論

肌痛是中-小血管炎常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，PAN 患者肌痛的發(fā)生率為30%～59%[23]，以往認(rèn)為肌痛是是血管炎的非特異表現(xiàn)，但是少數(shù)SV 病例的肌痛癥狀十分突出，同時(shí)伴肌無(wú)力和血清CK 升高，甚至可出現(xiàn)橫紋肌溶解[24]，而肌肉病理檢查顯示肌束間質(zhì)中-小動(dòng)脈壁炎細(xì)胞浸潤(rùn)、不同程度肌細(xì)胞壞死及肌內(nèi)膜炎癥進(jìn)一步證實(shí)了中-小血管炎骨骼肌受累的客觀存在。

3.1 臨床-影像-病理特點(diǎn)

中-小血管炎累及骨骼肌可見(jiàn)于成人各年齡段，尤其以中老年多見(jiàn)，男性比例略高于女性。臨床表現(xiàn)包括肌肉受累、肌肉外受累和系統(tǒng)性癥狀，接近半數(shù)病例以骨骼肌受累為首發(fā)表現(xiàn)。肌肉受累最突出的表現(xiàn)是急性或亞急性發(fā)病的肢體肌肉疼痛，程度較重，多為四肢或下肢對(duì)稱性受累，少數(shù)下肢非對(duì)稱性受累，尚未見(jiàn)僅上肢受累病例。部分患者出現(xiàn)肌肉壓痛、肌無(wú)力和橫紋肌溶解，長(zhǎng)病程患者可發(fā)生肌肉萎縮。肌肉外表現(xiàn)以皮膚、腎臟、上呼吸道、肺、周?chē)窠?jīng)、關(guān)節(jié)受累常見(jiàn)，亦可見(jiàn)胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。此外，接近半數(shù)病例出現(xiàn)發(fā)熱。實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查方面，所有病例均出現(xiàn)ESR 和/或CRP 升高，超半數(shù)病例血清CK不同程度升高，HBV/HCV 感染少見(jiàn)，超半數(shù)病例ANCA 陽(yáng)性，部分病例ANA 和/或RF 陽(yáng)性。相對(duì)于EMG，肌肉MRI 對(duì)于本病的基本病變更加敏感，表現(xiàn)為T(mén)2WI/STIR 上肌肉內(nèi)、筋膜及皮下組織內(nèi)HIS 而T1WI 上的正常信號(hào)，即組織水腫樣改變。對(duì)于病程長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的患者肌肉MRI 還可出現(xiàn)T1WI 上肌肉體積縮小、肌肉內(nèi)可見(jiàn)高信號(hào)浸潤(rùn)，提示肌肉萎縮和脂肪替代。

本病肌肉病理表現(xiàn)為分布于肌束膜/肌筋膜的中-小動(dòng)脈壁炎細(xì)胞浸潤(rùn)伴/不伴纖維素性壞死，部分可見(jiàn)多核巨細(xì)胞/肉芽腫；肌纖維可出現(xiàn)失神經(jīng)改變和/或不同程度的壞死伴/不伴炎細(xì)胞浸潤(rùn)。上述病理特征也揭示了中-小血管炎骨骼肌受累的病理生理改變，即肌束膜/肌筋膜內(nèi)中-小動(dòng)脈炎造成其供血區(qū)肌纖維缺血，輕者僅表現(xiàn)為肌痛，嚴(yán)重者則發(fā)生肌纖維壞死，甚至橫紋肌溶解。急性缺血可造成肌肉組織水腫、壞死，長(zhǎng)期慢性缺血?jiǎng)t導(dǎo)致肌肉組織萎縮和脂肪替代。肌纖維失神經(jīng)改變可繼發(fā)于血管炎性周?chē)窠?jīng)病。

3.2 診斷、治療和預(yù)后

如果同時(shí)具備上述骨骼肌血管炎臨床、影像學(xué)特征和血管炎肌肉外受累證據(jù)的病例可擬診系統(tǒng)性血管炎骨骼肌受累，進(jìn)一步確診還需要血管炎侵犯肌肉或其他組織的病理學(xué)證據(jù)并排除藥物、感染、腫瘤、特發(fā)性炎性肌病（IIM）及其他結(jié)締組織病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）肌肉受累情況。本病對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感，足量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑可使病情趨于緩解，部分患者在激素減量過(guò)程中可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，加大激素劑量后可再次獲得緩解。