四妙清瘟敗毒飲加減治療兒童EB病毒相關傳染性單核細胞增多癥臨床研究*

孫曉旭，李向峰，馬淑霞

河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450001

傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是EB病毒感染引起的單核巨噬細胞系統急性增生性傳染性疾病，主要發生于學齡及學齡前兒童［1-2］，臨床可見急性發熱、咽峽炎、頸部淋巴結腫大、肝脾腫大及外周血中異型淋巴細胞增高等癥［3］。西醫對本病無特殊有效治療方法，且目前對兒童IM的抗病毒治療存在爭議。有學者認為，IM是EB病毒感染后機體免疫功能紊亂而引發的一種免疫反應，抗病毒藥物具有較強的不良反應，不宜用于治療IM。所以，目前臨床對此病主要以對癥支持治療為主［4-8］。

本課題組在臨床中根據兒童EB病毒相關IM的主要臨床表現，發現此類患兒多表現為氣血兩燔、熱毒熾盛，臨證時多將清瘟敗毒飲與四妙散加減化裁為四妙清瘟敗毒飲用于治療兒童EB病毒相關IM，多獲良效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取河南中醫藥大學第一附屬醫院中西醫結合兒童醫院2019年1月至2020年12月收治的符合納入標準的70例IM患兒為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和治療組，每組各35例。對照組男21例，女15例；年齡（4.57±2.30）歲；病程（5.23±3.01）d。治療組男20例，女15例；年齡（4.60±2.60）歲；病程（4.97±2.98）d。兩組IM患兒年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《實用兒科學》［9］中關于傳染性單核細胞增多癥的診斷標準。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中西醫結合兒科學》［10］中傳染性單核細胞增多癥患兒的診斷標準，且辨證為熱毒熾盛證。

1.3 病例納入標準①符合西醫臨床診斷為IM的患兒；②符合中醫綜合辨證特點為熱毒熾盛證的IM患兒；③患兒家長知情同意并簽署知情同意書，同時能夠遵守醫囑并做到定期復診；④經臨床診斷確定無嚴重的心、腦、腎及循環、神經系統損害的患兒。

1.4 病例排除標準①不符合上述診斷標準；②年齡＞14歲；③伴有心、肝、腎液等全身病變者；④接受過糖皮質激素及其他免疫抑制劑治療的患兒；⑤入組后出現不良反應而不能繼續用藥；⑥家長或患兒依從性差者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予更昔洛韋注射液（南京海辰藥業股份有限公司，批號：國藥準字H20050156）10 mg·kg-1·d-1，分2次靜脈滴注。若患兒合并急性扁桃體炎，可使用青霉素，但忌用氨芐西林，避免出現藥物相關性皮疹。若出現持續高熱不退，可應用非甾體抗炎藥（布洛芬混懸液或對乙酰氨基酚）退熱。若合并脾腫大，應避免劇烈運動，以免出現脾破裂。治療1周后復查指標以評定療效。

1.5.2 治療組 在對照組的基礎上聯合四妙清瘟敗毒飲加減治療，具體藥物組成：石膏30 g，知母10 g，桔梗6 g，金銀花10 g，玄參10 g，水牛角15 g，黃芩10 g，生地黃10 g，牡丹皮10 g，柴胡12 g，當歸10 g，夏枯草10 g，赤芍10 g，連翹10 g，甘草6 g。頸部淋巴結腫大明顯者加浙貝母、貓爪草各10 g；熱甚者加柴胡12 g；咽喉潰爛者加射干6 g；大便秘結者加生大黃3 g。6歲以下兒童用上方2/3量，可給予中藥單味配方顆粒，每日1劑，每日2次，適量水沖服。治療1周后復查指標以評定療效。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候積分 比較兩組患兒治療前后中醫證候積分變化情況，根據患兒腹脹、口渴、納呆、大便、肢體困重、惡心、嘔吐、身熱等證候進行評分，輕度計為1分，中度計為2分，重度計為3分。

1.6.2 臨床癥狀緩解時間 記錄兩組患兒咳嗽時間、發熱時間、咽峽炎、淋巴結、肝脾大緩解時間。

1.6.3 實驗室指標 比較兩組患兒治療后獲得性免疫應答反應相關指標（CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋）、肝功能［丙氨酸氨基轉移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartateaminotransferase，AST）］、異常淋巴細胞比率及EBDNA變化情況。

1.7 療效判定標準顯效：臨床癥狀和體征明顯好轉，證候積分減少率≥70%；有效：臨床癥狀和體征好轉，證候積分減少率50%～70%；無效：臨床癥狀和體征無改善或加重，證候積分減少率＜50%。

證候積分減少率＝（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%

有效率＝（治愈＋有效）/n×100%

1.8 統計學方法所有數據采用SPSS 19.0統計學軟件，計量資料結果以均數±標準差（±s）表示，組間比較用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組IM患兒臨床療效比較治療組有效率為94.28%，對照組有效率為80.00%，兩組患兒有效率比較，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組IM患兒臨床療效比較

2.2 兩組IM患兒治療前后中醫證候積分比較兩組患兒治療后中醫證候積分低于本組治療前，治療后治療組低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組IM患兒治療前后中醫證候積分比較 （±s，分）

表2 兩組IM患兒治療前后中醫證候積分比較 （±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

組別 n 治療前 治療后對照組 35 19.37±5.29 16.23±8.51*治療組 35 20.06±5.12 11.26±5.84*△

2.3 兩組IM患兒臨床癥狀緩解時間比較治療組患兒發熱、咽峽炎、頸部淋巴結、肝脾腫大好轉等時間短于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組IM患兒臨床癥狀緩解時間比較 （±s，d）

表3 兩組IM患兒臨床癥狀緩解時間比較 （±s，d）

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別 n 退熱時間 咽峽炎改善 淋巴結減小 肝縮小 脾縮小對照組 35 4.40±1.63 1.26±1.20 3.77±1.51 2.74±1.51 2.80±2.07治療組 35 3.29±1.34* 0.74±1.30* 2.80±0.99* 1.66±1.78* 1.77±1.51*

2.4 兩組IM患兒治療后實驗室指標比較治療后治療組CD4＋、CD4＋/CD8＋、ALT、AST高于對照組，CD8＋、異常淋巴細胞比率、EBDNA低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組IM患兒治療后實驗室指標比較 （±s）

表4 兩組IM患兒治療后實驗室指標比較 （±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別 n CD4＋/% CD8＋/% CD4＋/CD8＋ 異常淋巴細胞比率/% ALT/U·L-1 AST/U·L-1EBDNA對照組35 29.14±4.51 50.21±7.02 0.59±0.13 7.51±5.52 39.54±3.8 37.14±13.6 0.37±0.05治療組35 32.28±5.03*44.70±5.91*0.74±0.18* 4.74±3.67 43.54±8.3*45.72±16.5*0.11±0.03*

3 討論

傳染性單核細胞增多癥是一種由EB病毒感染引起的全身免疫異常性疾病，臨床表現為發熱、咽峽炎、淋巴結腫大、肝脾腫大；實驗室檢查表現為外周血中異型淋巴及T淋巴細胞、肝功能異常等［11-13］。EB病毒陽性的IM患兒體內B淋巴細胞隨著疾病的進展而在血液中大量增殖，同時表達大量的特異性抗原分子，進而誘導機體固有免疫應答和獲得性免疫應答反應，促進機體對EB病毒的免疫清除［14-16］。機體免疫狀態不同，IM患兒疾病的轉歸和預后亦不同，多數IM患兒經治療后可獲痊愈，但若患兒免疫功能低下或免疫缺陷時候，部分IM患兒可進展為慢性活動性EB病毒感染、EB病毒相關性嗜血細胞性淋巴組織細胞增生癥或X連鎖淋巴增值綜合征，甚至是腫瘤性疾病［17-18］。EB病毒侵襲人體細胞后，被感染的B淋巴細胞表面抗原可生成EB病毒特異性抗原，患兒體內的T淋巴細胞免疫應答轉化為CD8＋T殺傷細胞，進一步殺死感染的B淋巴細胞則達到有效清除EB病毒的目的，從而使IM患兒的臨床癥狀逐漸好轉乃至痊愈［19-20］。嬰幼兒不能對EB病毒產生充分的免疫應答反應，在臨床中很少見到嬰幼兒時期的IM典型病例［21］。IM患兒體內免疫細胞表面可同時表達正性刺激因子和免疫抑制因子，兩者相互作用維持IM患兒機體免疫應答反應和免疫耐受。因此，患兒機體的免疫應答反應在EB病毒清除過程中有著非常重要的作用［22］。

中醫古籍文獻中并無傳染性單核細胞增多癥病名的記載，但溫病學的“溫病”癥狀符合傳染性單核細胞增多癥的臨床表現：如發熱、咽紅、爛乳蛾、肝脾腫大、淺表淋巴結腫大、偶有皮疹、舌質紅、脈數等。中醫認為小兒為“純陽之體”，《河間六書·小兒論》曰：“大概小兒病在純陽，熱多冷少。”葉天士曰：“小兒熱病最多者，以其體質屬陽，六氣著人，氣血皆化為熱。”小兒臟腑嬌嫩，體質為陽，氣血未足，感受外邪易從火熱［23］。患兒感受溫熱火毒之邪，通過衛、氣、營、血侵襲人體，熱邪在衛則表現為發熱鼻塞等表證；邪在衛外不解進而入里則入氣分，氣分郁熱則見高熱、爛乳蛾等癥；熱入營血，痰熱火毒流入經絡臟腑則可見痰核瘰疬、咳嗽痰喘等癥；溫熱火毒郁積臟腑則出現肝脾腫大；熱毒迫入營血發于肌膚則表現為皮疹［24-25］。課題組所在團隊認為本病病機為熱、毒、痰、瘀，辨證的關鍵是依據溫病學的衛、氣、營、血進行辨證。

現代實驗研究發現，清瘟敗毒飲具有解熱、拮抗血小板凝聚、抗菌、抗病毒、保肝、抗炎、鎮痛、鎮靜、解毒、強心、利尿等藥理作用［26］。邢聰等［27］研究發現，清瘟敗毒飲能提高T淋巴細胞亞群并能改善機體的細胞免疫功能。四妙清瘟敗毒飲中生地黃、玄參清熱涼血、養陰生津；水牛角、牡丹皮熱涼血、解毒化瘀；當歸養血活血、行氣止痛、祛瘀生新；桔梗、赤芍可清熱利咽、散瘀活血；金銀花清熱解毒、涼血化瘀，與連翹合用則可疏風清熱、透熱以達表；柴胡、黃芩二藥合用可升輕降濁，既調肝脾之氣機，又可透表泄熱；夏枯草活血軟堅可破癥散癭結氣對患兒肝脾腫大、淺表淋巴結腫大有較好的緩解作用。諸藥合用，共奏清熱瀉火、解毒涼血、化瘀消結止痛之功。

本研究結果顯示，治療組患兒的住院期間發熱時間短于對照組，ALT、AST、CD4＋、CD4＋/CD8＋高于對照組明顯升高，CD8＋、異常淋巴細胞比率低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），說明其可能通過改善患兒體內獲得性免疫應答而達到治療目的。

綜上所述，四妙清瘟敗毒飲加減治療兒童EB病毒相關IM，可提高患兒獲得性免疫應答反應，改善中醫證候，縮短臨床癥狀改善時間。