恩替卡韋治療對阿德福韋酯耐藥的乙肝肝硬化療效分析

李素華

(福建醫科大學附屬福州市第一醫院,福建 福州 350000)

乙肝肝硬化為多發性臟器疾病,患者機體受到病毒性肝炎感染、不良生活習慣、營養攝入不足以及膽汁瘀積等因素影響,出現此種肝病[1]。導致乙肝肝硬化發病的核心致病原因是乙肝病毒感染,受病毒影響,肝細胞大量死亡,殘留細胞發生結節性再生,導致肝小葉重癥損傷。在治療中常給予ADV,但長期用藥或不規范用藥可導致耐藥,增加治療難度。恩替卡韋是用于乙肝治療的新型藥物,具有諸多優勢[2]。本文從2019年5月-2020年6月乙肝肝硬化治療中存在阿德福韋酯耐藥問題的病例89例,采用恩替卡韋治療,觀察應用療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月-2020年6月89例乙肝肝硬化病例,采用不同藥物治療,A組45例(恩替卡韋),男/女=29/16,年齡31～7)歲,平均(52.31±7.16)歲。B組44例(阿德福韋酯),男/女=27/17,年齡30～71歲,平均(52.30±7.14)歲。兩組有可比性(P>0.05)。

納入標準：(1)乙肝肝硬化確診；(2)阿德福韋酯耐藥；(3)同意參與配合；(4)存活期>1年；(5)資料完整；(6)精神正常。排除標準：(1)呼吸系統異常；(2)心功能異常；(3)藥物性肝損傷；(4)溝通受限；(5)近期(3個月內)肝臟手術；(6)免疫系統異常；(7)中斷治療。

1.2 方法

A組：給予恩替卡韋,0.5mg/次口服給藥,1日1次。B組：給予替諾福韋,0.3g/次,1日1次,口服給藥。兩組均持續用藥6個月。

1.3 觀察指標

肝功能：進行Child-Pugh測評,分值與肝功能呈負相關；治療前、治療6個月檢測AST、ALT、ALB、TBIL指標。

用藥療效：(1)顯效：肝功能指標和乙肝病毒DNA載量改善有效率超過50%,無異常體征；(2)有效：肝功能指標、病毒DNA載量優化25%～50%,體征、癥狀緩解；(3)無效：無以上表現。有效率=顯效率+有效率。不良反應：記錄皮疹、消化道出血、惡心、四肢乏力等發生率。

生活質量：實施SF-36測評,評分與生活質量呈正相關。

1.4 統計學方法

以SPSS 24.0分析乙肝病例數據,計量資料(肝功能、生活質量)以“均數±標準差”表示,t檢驗,計數資料(藥效和用藥安全性)以率(%)表示,χ2檢驗,P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝功能

A組指標改善顯著,A組Child-Pugh評分

2.2 用藥療效

A組有效率(93.33%)>B組(63.64%),A組顯效率(68.89%)>B組(31.82%),P<0.05。見表2。

表1 病情指標

表2 療效比較[n(%)]

2.3 用藥安全性

A組(恩替卡韋)患者有1例皮疹、1例惡心,不良反應發生率為4.44%；B組(替諾福韋)患者有2例皮疹、1例四肢乏力、1例惡心、1例消化道出血,不良反應發生率為11.36%；兩組數據對比具有統計學意義(P<0.05)。

2.4 生活質量

A組(恩替卡韋)患者治療前生理功能(62.71±6.54)分、軀體功能(63.24±7.11)分、社會功能(64.32±8.12)分,總體健康(63.57±7.94)分,治療6個月后生理功能(79.63±5.82)分、軀體功能(79.76±6.11)分、社會功能(74.25±8.76)分,總體健康(77.39±9.41)分；B組(替諾福韋)患者治療前生理功能(62.71±6.54)分、軀體功能(63.24±7.11)分、社會功能(64.32±8.12)分,總體健康(63.57±7.94)分,治療6個月后生理功能(71.35±5.61)分、軀體功能(68.23±6.70)分、社會功能(69.54±8.23)分,總體健康(71.31±7.60)分；兩組評分數據對比,具有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

在傳染病中,乙肝具有高危害性,乙肝發展至末期,多進展為肝硬化,在失代償期患者中,肝硬化晚期階段居多。受病癥影響,肝功能受損,常規代謝受限,在此影響下多見上消化道出血、重癥肝功能異常、肝臟體積異常以及出現肝腹水、門脈高壓等臨床癥狀。

肝硬化為慢性病,在發病后可見進行性發展,在發病后,失代償期病例中86%以上患者可見五年內死亡,其他階段病例55%～85%可見5年存活期[3]。為延長肝硬化病例生存周期,延緩病情進展,避免肝臟發生纖維化,應積極治療。在治療階段,常采用ADV,該藥為非環狀核苷酸類似物,通過與病毒聚合酶發生反應,干擾病毒復制過程,進而對乙肝病毒產生對抗作用,其缺陷為見效緩慢,長期用藥將導致患者耐藥,影響乙肝治療[4]。

導致肝硬化加重的主要因素為乙肝病毒復制,恩替卡韋也可阻斷病毒復制過程,延緩病情發展,對肝細胞癌起到預防作用,優化患者生存體驗,同時該藥不易引起耐藥。恩替卡韋可降低ALT(即血清轉氨酶)指標,改善肝臟組織狀態,促進肝炎治療。在用藥治療中,應持續規范用藥,避免因自行停藥而導致乙肝急劇惡化。需要終止抗病毒治療時,應持續體征監測數月,必要時繼續抗病毒治療。恩替卡韋以腎臟為通道排出體外,受清除方式影響,腎功能異常患者用藥時應加強監測,謹慎應對毒性反應,科學控制藥量,避免加重腎臟疾病病情。相關研究顯示,該藥聯合拉米夫定等用藥時未見顯著藥物互相作用,聯合用藥安全性較好,可根據乙肝肝硬化患者病情制定聯合用藥方案,促進康復。但在和對腎功能有消極影響的藥物聯用時,應謹慎用藥。

阿德福韋酯不易發生交叉耐藥,可與多種藥物聯用,例如與拉米夫定、替比夫定、干擾素等,實施抗病毒治療。該藥副作用較少,但是抗病毒作用也較弱,病毒較高患者很難通過單獨使用該藥有效抑制乙肝。乙肝病程初期,病毒復制作用較弱,此時對于符合該藥用藥指征的患者,通過使用該藥可取得一定療效。在拉米夫定等治療重癥乙肝時,阿德福韋酯可作為聯合用藥。該藥用藥后通常不良反應較弱,以頭暈乏力居多,部分患者發生輕度腎功能異常。該藥可用于長期治療,以及中重度乙肝治療。該藥優勢是價格顯著低于進口抗病毒藥物。但是該藥長期用藥后仍然存在耐藥風險。耐藥影響治療順利進行,必須通過改變治療方案等進行控制。該藥耐藥后,恩替卡韋是較好的用藥選擇。恩替卡韋與其他同類藥物相比,既有優點,也有缺點。

安全性方面,恩替卡韋是耐藥性較低的乙肝肝硬化治療藥物,安全性較好,根據相關研究報道,該藥不良反應發生率較低。該藥的顯著優勢是當治療周期較長時其安全性較好。但臨床用藥中,雖然替諾福韋具有更強的抗病毒作用,但是不良反應也顯著增多。在臨床治療中,肝硬化患者本身機體素質降低,免疫功能減弱,用藥安全性成為評價用藥方案是否可長期使用的關鍵性指標。因此,恩替卡韋在長期治療中具有較高的應用價值。

藥物相互作用方面,在制定治療方案時應予注意,該藥存在交叉耐藥風險,應避免聯合使用替比夫定或者拉米夫定。在使用該藥前,應詳細調查患者既往耐藥史,對于替比夫定耐藥或者拉米夫定耐藥的患者,則不宜使用該藥進行單藥治療。在使用損傷腎功能或相關藥物與恩替卡韋聯用,導致前者血藥濃度提升,在用藥時應注意此問題。

孕產婦用藥方面,恩替卡韋相關研究尚未確定對妊娠期母嬰影響,尚無可靠報告證明藥物對胎兒無風險性。在必須應用于妊娠期患者時,應全面權衡用藥風險和用藥成效。權衡利弊,謹慎用藥。相關研究顯示,恩替卡韋可能無法預防妊娠期產婦向新生兒傳播HBV,在哺乳期乙肝患者治療中即使使用此藥也應預防新生兒被產婦傳染,積極阻斷母嬰傳播。大鼠試驗顯示,母鼠使用恩替卡韋后,分泌的乳汁中可見該藥成分,治療的哺乳期女性不建議使用自身母乳喂養新生兒。該藥經腎臟清除,合并腎功能異常患者謹慎用藥,毒性反應風險較高。老年患者通常腎功能減弱,在使用恩替卡韋時建議減量使用。

在當前乙肝治療口服藥物中,從綜合藥效角度評價,該藥在抗乙肝病毒藥物中綜合優勢比較突出。但是恩替卡韋并非十全十美。恩替卡韋的優勢是,具有較強的抗病毒能力,在同類藥物中居于前列,可有效抑制病毒。相關文獻提出,該藥抗病毒能力可能為阿德福韋的10倍。病毒載量存在較大差異的乙肝患者,通常可通過用藥達到一定抑制病毒作用。患者用藥后,通常可在6個月內消除病毒陽性反應,具有優秀的病情控制作用。同時,該藥不易發生耐藥,常規口服抗病毒藥物較易耐藥,恩替卡韋也會引起耐藥,然而與同類藥物相比,該藥風險顯著降低,病毒變異風險較低,相關研究顯示,持續6年用藥,患者耐藥風險為1.2%,顯著低于同類藥物,對乙肝患者而言具有重要意義。該藥耐藥屏障較高,抗病毒效果好,對于必須長期用藥控制病情的患者而言是比較理想的抗病毒藥物,對于合并癥患者、老齡患者、免疫力低下患者以及肝硬化腹水患者,該藥通常可作為治療藥物使用。此外,該藥安全性好,少見重癥副作用,對胃腸道刺激較小,患者耐受度較好。不僅如此,該藥對大部分人群適用,對無生育需求、必須長期控制病情、成年患者等,以及具有一定經濟基礎、肝功能正常的患者較適用,抑制肝硬化惡化,對肝癌產生較好的抑制作用。

恩替卡韋在具有良好藥效同時也有其自身缺點,例如該藥治療成本較高,國產藥物和進口藥物均較昂貴。乙肝為長期疾病,許多患者需要持續用藥5～8年,在此治療期間需要花費大量藥費,經濟條件較差的肝病患者可能無法承受此種經濟壓力。除此之外,該藥用藥方法比較復雜,該藥服用時要求為空腹狀態,避免使用茶水等送服,避免與食物同用,否則較易影響藥效,通常也應避免聯用其他藥物。恩替卡韋口服用藥前應保持空腹4h,用藥后4h內也應避免進食,此種用藥方法可能影響患者依從性,影響規范用藥。該藥血清轉換率不夠理想,根據當前國際研究資料,該藥短期停藥存在難度,比較適合長期維持性治療。在患者使用恩替卡韋治療期間,應監測E抗原血清轉換情況,觀察是否發生抗原降低、病毒持續性轉陰等,可考慮停止用藥。該藥用藥時,許多患者出現ALT未有效應答或反復情況,例如在用藥后發生ALT指標增高,然而此種變化以一過性增高為主,經過2～3個月后,ALT增高反應通常會消失,恢復正常指標。恩替卡韋停藥會導致肝功能惡化。在臨床用藥時,應觀察應答情況,3個月后未見有效應答,應考慮換藥。用藥1年時應答不理想患者,通常可選擇加用ADV,或者采用加大恩替卡韋藥量的方法。重型肝炎通常不使用該藥。

綜上,可使用恩替卡韋進行肝硬化合并ADV耐藥類乙肝病癥治療,治療風險較低,可促進患者耐受,改善肺功能指標,促進肺功能優化和有效治療,促進乙肝患者優質生存,對加速良性轉歸有積極意義。