羅沙司他與重組人促紅素治療非透析腎性貧血的

程 瓊,曾小玲,陳彥仁,陳 偉*

(1. 廈門長庚醫院腎內科,福建 廈門 361026； 2. 廈門第五醫院腎內科,福建 廈門 361026)

慢性腎臟病(CKD)是我國繼心腦血管疾病、2型糖尿病之后最常見的重大慢性疾病。10.8%的患病率對于擁有龐大人口基數的中國而言,意味著沉重的醫療負擔。貧血是CKD重要且常見的并發癥之一,危害巨大,可加速慢病腎臟病進展、增加心腦血管事件的發生及死亡風險[1],并嚴重影響患者的生活質量。貧血在慢性腎臟病人群中不僅發病率高,而且發生率及嚴重程度隨腎功能的下降逐漸增加。慢性腎臟病患者促紅細胞生成素(EPO)生成減少、紅細胞破壞增加以及鐵穩態異常,容易引發腎性貧血。本研究選取我院收治的58例透析前腎性貧血患者作為研究對象,對比觀察羅沙司他與重組人促紅素在此類人群中的治療效果,評價指標包括：血紅蛋白濃度(Hb)、血細胞比容(Hct)及鐵代謝指標,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究是一項隨機對照研究,分為觀察組(羅沙司他)和對照組(重組人促紅素)。研究時間：2019年12月-2021年9月。研究對象：58例CKD合并腎性貧血尚未透析患者。入選標準：①有慢性腎臟病史,符合KDIGO(2012)慢性腎臟病診斷標準；②血Hb<11 g/L,符合腎性貧血診斷標準,并排除其他原因造成的貧血；③尚未接受腎替代治療；④患者簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重心功能衰竭；②嚴重肝病；③明顯的感染；④惡性腫瘤；⑤中途退出研究者。研究方法：隨機分組對照(觀察組和對照組各29例)。基線人群特征見表1。基本資料具有可比性(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

觀察組(羅沙司他)：口服多糖鐵復合物(上海醫藥集團青島國風藥業股份有限公司,國藥準字H20030033),(0.15g/次,1次/d)的基礎上,給予羅沙司他[琺博進(中國)醫藥技術開發有限公司,國藥準字H20180024],口服用藥(體重40～60kg：70mg/次,3次/周；體重>60kg：100mg/次,3次/周)。

對照組(重組人促紅素)：口服多糖鐵復合物(0.15g/次,1次/d)的基礎上,給予重組人促紅素注射液(沈陽三生制藥有限責任公司,國藥準字S19980073),皮下注射(100～150 U/kg,1次/周～2周)。

兩組患者均治療12周,首先評估治療前基礎貧血指標及鐵代謝指標,12周全部研究周治療結束時再次評估貧血及鐵代謝指標,全部患者耐受良好,無退出研究者。

1.3 觀察指標

① 貧血指標：于治療前、開始治療后12周,分別采集兩組患者隨機靜脈血,取血樣3 mL,進行抗凝處理,應用SYSMEX XN-9000(日本希森美康),測定血紅蛋白(Hb)和血細胞比容(Hct)。②鐵代謝指標：在治療前及開始治療后12周,分別采集兩組患者隨機靜脈血,取血樣3 mL,經過離心處理后,采用貝克曼AU5800(美國貝克曼),測定血清鐵(Fe)、總鐵結合力(TIBC)、轉鐵蛋白(UIBC),并以(Fe /TIBC)×100%計算得出轉鐵蛋白飽和度(TSAT)；采用Architect I2000(美國雅培)測定血清鐵蛋白(SF)。

1.4 統計學處理

以SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析,計量資料采用t檢驗,若為正態分布,使用平均數±標準差表示,若為非正態分布,使用中位數±四分位數表示,計數資料用(%)表示,采用χ2檢驗,P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組腎性貧血患者貧血指標變化

兩組患者治療后Hb、Hct檢測結果平均值顯示均較治療前有顯著的提升(P<0.05),觀察組患者在治療12周后的Hb、Hct平均值高于對照組(P<0.05),詳見表2。

2.3 兩組腎性貧血患者治療前后的鐵代謝指標變化

血清鐵(Fe)、總鐵結合力(TIBC)、轉鐵蛋白(UIBC)觀察組治療后水平與對照組相比有顯著差異；而轉鐵蛋白飽和度(TSAT)兩組治療后與治療前均為水平相仿,觀察組與對照組相比無統計學意義(P>0.05),血清鐵蛋白(SF)觀察組治療后較治療前有明顯的下降,對照組則無明顯變化,兩組相比差異有統計學意義(P<0.05),詳見表3。

表2 兩組腎性貧血患者治療前后的Hb、Hct水平變化

表3 兩組腎性貧血患者治療前后的TSAT、SF水平變化

2.4 安全性和不良事件

對兩組發生胃腸道不良反應、過敏、轉氨酶升高、血鉀升高、心腦血管事件及顯著血壓升高(定義為較基礎血壓值上升>15mmHg)等進行了觀察,全部患者無發生明顯的惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等胃腸道不良反應,全部患者無發生過敏及與研究藥物相關的轉氨酶升高、血鉀升高,對照組有1例(3.4%)報告頭痛并有顯著血壓升高,降壓藥物治療后緩解,對照組發生顯著血壓升高患者有6例(20.68%),羅沙司他組未觀察到,對比兩組P<0.05,差異具有統計學意義；兩組均無觀察到顯著心腦血管事件發生,包含急性冠脈綜合征、心衰、腦卒中等。

3 討論

腎性貧血是慢性腎臟病中晚期常見的并發癥,以往研究已發現,隨著CKD進展、患者腎小管受損加重,其周圍間質原本產生EPO的EPO生成細胞(EPC)逐漸轉變為成纖維細胞,EPO生成減少[3],加上慢性腎病易合并鐵缺乏、鐵利用障礙、毒素致紅細胞過早凋亡等因素,極易引發貧血。多項研究認為：Hb<10g/L的CKD患者,其心腦血管事件及全因死亡風險明顯升高,并致免疫功能損傷、容易繼發感染,同時可進一步加重腎衰進展,患者預后較差[4]。目前臨床上主要應用重組人促紅素(ESA)聯合鐵劑治療腎性貧血,療效肯定,但對ESAs安全性的擔憂是非透析CKD患者貧血治療不充分的重要原因之一。在美國生產的紅細胞生成刺激劑說明書上有一條聲明：“臨床醫師應該在非透析慢性腎臟病成人患者的血紅蛋白水平低于10 g/dL時才考慮開始用藥,如果血紅蛋白水平超過10 g/dL,應減量或暫停用藥。已有多項研究證實高劑量EPO可使包括急性心梗、心衰及腦卒中、栓塞等事件發生風險增加[5]。且ESA對合并缺鐵的腎性貧血患者效果較差,臨床發現這部分患者口服補鐵常常收效甚微,推測除絕對鐵缺乏外還存在著鐵利用障礙的問題,如果給予高劑量靜脈補鐵治療,則勢必增加鐵負荷,而鐵是氧化應激的活躍因子,容易引發或加重感染、心血管疾病、過敏及內皮功能障礙等多種問題。且在非透析腎性貧血患者中,因無靜脈通路,靜脈補鐵不易實現。事實上,這部分患者大多于門診隨訪,很難做到小劑量高頻次應用ESA,大多數采取每兩周接受高劑量ESA皮下注射,發生高血壓較多,而疼痛明顯、儲存不便等因素也使得患者依從性更差,此外,還有部分患者存在ESA反應低下、甚至抵抗的情況。

羅沙司他是全新機制治療腎性貧血的藥物,它模擬機體缺氧環境下增加紅細胞生成的原理,主要通過抑制HIF-PH酶,啟動HIF通路,增加內源性促紅細胞生成素(EPO)合成,同時可以有效促進鐵的轉運、吸收,優化鐵的利用,從而增加紅細胞的生成,具有良好的療效。1992年科學家首次在人肝臟細胞中發現HIF,后來發現它可以促進在低氧環境下EPO基因的表達與轉錄,因此命名為“低氧誘導因子”。1995年HIF純化鑒定完成,發現它是一種異二聚體,包含兩個亞單位：氧易感亞單位α和結構性表達亞單位β,低氧條件下二者結合、可促進包括EPO基因及EPO受體基因在內的多種基因轉錄,引起一系列細胞對缺氧的反應,包括：促紅細胞生成、促進糖酵解、促血管生成及細胞增殖等,以保護機體不受損傷。后續研究發現馮希佩爾-林道蛋白(pVHL)作為泛素連接酶可以靶向降解HIF-α亞單位,使其泛素化、并透過蛋白酶體快速降解,而HIF-α需要被脯氨酰(PHD)羥化,才能被pVHL識別。羅沙司他等脯氨酰羥化酶抑制劑正是通過阻斷HIF-α羥化,避免其被識別、降解,從而順利與HIF-β亞單位結合,激活“低氧通路”。該通路的激活不僅可以促進EPO基因、EPO受體基因的表達,還可以上調鐵代謝相關基因,如二價金屬轉運體(DMT1)、十二指腸細胞色素B(DcytB)、轉鐵蛋白及轉鐵蛋白受體,從而增加鐵在腸道的吸收。此外,研究還發現,HIF還可以降低鐵調素(Hepc)水平,進而調節機體內鐵平衡,改善鐵穩態,增加內源性鐵的釋放,促使鐵轉運至骨髓細胞,多重路徑增加紅細胞生成,進而有效治療貧血。

當然本研究還有很多不足之處,首先,受限于臨床樣本較少,所得出的研究結論并不能完全準確的反映出羅沙司他與重組人促紅素治療非透析腎性貧血的療效,仍需要更加深入的研究,增加研究樣本,提高研究結果的精準度與可信度。此外,受限于本單位無法直接檢測鐵調素水平及白介素-1、白介素-6等炎癥因子,無法在炎癥狀態取得進一步分析的資料,需要未來更多此方面的研究。另羅沙司他長期用藥的安全性尚需長期觀察患者用藥后的血脂變化情況、心血管疾病的發生風險,以及腫瘤的發生情況等。

綜上所述,羅沙司他與重組人促紅素均是治療非透析腎性貧血的有效選擇,比較兩種藥物的療效及鐵代謝各項指標,羅沙司他的優勢更為顯著,且臨床應用更為簡便、無痛,患者耐受良好,依從性好,可作為非透析腎性貧血患者的優選。