水陸二仙丹合抵擋湯加減治療早期糖尿病腎病的前瞻性研究?

任秋月，常 柏

1 天津中醫藥大學，天津301617；2 天津醫科大學朱憲彝紀念醫院

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見的慢性微血管并發癥之一，我國約20%～40%的糖尿病患者合并DN，已成為1 型糖尿病死亡的首要原因，在2 型糖尿病中僅次于大血管并發癥，同時也是慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因，嚴重影響糖尿病患者的生存和生活質量［1］。DN 病理改變以腎小球肥大、系膜區基質沉積及基底膜增厚為主，最終演變為腎小球硬化，腎小管間質纖維化。目前DN 尚無有效治療手段，一般采用改變不良生活方式、常規控制血糖聯合降壓、降脂及改善微循環等［2-3］。患者一旦進入臨床蛋白尿期，腎損害將難以逆轉，因此早期治療尤為重要。近年來中醫在DN 早期治療中發揮了重要作用［4-5］，本研究觀察在西醫綜合治療的基礎上聯合水陸二仙丹合抵擋湯加減治療早期DN的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2018年9月至2019年12月在天津醫科大學朱憲彝紀念醫院中西醫結合科門診和住院治療的早期DN患者141例根據隨訪期間的暴露因素（是否服用水陸二仙丹合抵擋湯加減治療）分為無暴露組49例和暴露組92例。無暴露組中男28 例，女21 例；平均年齡（46.21±8.27）歲；平均病程（9.70±3.41）年；暴露組中男42 例，女50 例；平均年齡（43.75±7.96）歲；DN 平均病程（11.03±4.22）年。兩組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。根據服用水陸二仙丹合抵擋湯加減的時間，將暴露組分為服用水陸二仙丹合抵擋湯加減時間4～8 周的低暴露組53 例及8～16 周的高暴露組39 例，此外服用水陸二仙丹合抵擋湯加減時間＜4 周患者納入無暴露組49例。

1.2 診斷標準1）符合1999年世界衛生組織（WHO）糖尿病診斷標準，同時符合早期DN 診斷標準［2］：2）Mogensen 糖尿病腎病分期Ⅲ期（糖尿病早期腎病期），尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）持續在20～200 μg/min或30～300 mg/24 h；3）中醫證候診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］。

1.3 排除標準1）非糖尿病腎病性腎損害；2）1型糖尿病、特殊類型糖尿病及妊娠糖尿病；3）腎血管性高血壓；4）合并糖尿病嚴重急性并發癥；5）合并心、腦、肝、胃腸道等嚴重疾病、腫瘤及精神病患者；6）對本方中藥物過敏者；7）依從性差，無法按治療方案用藥、復診者；8）未簽署知情同意書。

1.4 治療方法

1.4.1 基礎治療 糖尿病飲食及低鹽低脂優質低蛋白飲食，控制血糖、血壓，降脂等。

1.4.2 西藥治療 基礎治療的同時予血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）降低尿蛋白。

1.4.3 中藥治療 基礎治療及西藥治療的同時予水陸二仙丹合抵擋湯加減顆粒劑（廣東一方制藥有限公司提供，藥物組成：金櫻子30 g，芡實30 g，水蛭3 g，大黃5 g，黃芪30 g）200 mL 左右沸水沖服，每日2次（控制血壓使用除ACEI、ARB類以外的降壓藥）。

1.5 觀察指標

1.5.1 主要結局指標 DN 患者從Ⅲ期進展到臨床尿蛋白期（UAER＞300 mg/g 或尿蛋白定量＞0.5 g/24 h）。

1.5.2 次要結局指標

1.5.2.1 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］及《糖尿病中醫防治指南》［7］制定，根據主要癥狀程度分為無、輕、中、重度，分別記為0分、2分、4分、6分，見表1。

表1 中醫證候分級量化標準

1.5.2.2 檢測指標 空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 h PG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿微量白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、24 h 尿蛋白定量（24-hour urinary protein quantity,24 h UPQ）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）。

1.5.3 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］制定。1）顯效：中醫臨床癥狀及體征明顯改善，療效指數減少≥70%；尿微量白蛋白或224 h UPQ較前下降≥40%。有效：中醫臨床癥狀及體征均有好轉，30%≤療效指數減少＜70%；尿微量白蛋白或24 h UPQ較前下降＜40%。無效：中醫臨床癥狀及體征均無明顯改善，甚或加重，療效指數減少不足30%；尿微量白蛋白或24 h UPQ較前無下降或增高。

療效指數=［（治療前積分-治療后積分）/治療前積分］×100%

1.6 統計學方法采用SPSS22.0 統計軟件分析數據，計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗，方差不齊采用秩和檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法，方差不齊采用Dunnett’s T3法；計數資料采用χ2檢驗或Fisher檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效無暴露組顯效16例，有效19例，無效14 例，總有效率71.4%（35/49）。暴露組顯效48 例，有效32 例，無效12 例，總有效率86.9%（80/92）；暴露組總有效率高于無暴露組（P＜0.05）。

2.2 不同暴露水平終點事件發生率無暴露組終點事件4例（8.2%）；低暴露組終點事件2例（3.7%），高暴露組終點事件1 例（2.6%）。無暴露組與暴露組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 不同暴露水平中醫證候積分低、高暴露組患者腰膝酸痛、倦怠乏力、夜尿多積分較無暴露組降低（P＜0.05），高暴露組降低更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 不同暴露水平中醫證候積分比較（±s） 分

表2 不同暴露水平中醫證候積分比較（±s） 分

注：*表示與無暴露組比較，P＜0.05；△表示與低暴露組比較，P＜0.05

組別無暴露組低暴露組高暴露組例數49 53 39腰膝酸痛5.23±0.17 3.58±0.25*2.71±0.36*△倦怠乏力5.77±0.21 3.84±0.09*1.93±0.12*△口干4.36±0.18 3.65±0.09 2.87±0.15*夜尿多5.42±0.63 3.35±0.04*1.74±0.11*△

2.4 不同暴露水平血糖及血脂與無暴露組相比，低、高暴露組FBG、TG 降低（P＜0.05），高暴露組低于低暴露組（P＜0.05）；高暴露組TC 降低（P＜0.05）；PPG、LDL 在不同暴露水平差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 不同暴露水平血糖及血脂比較（±s） mmol/L

表3 不同暴露水平血糖及血脂比較（±s） mmol/L

注：*表示與無暴露組比較，P＜0.05；△表示與低暴露組比較，P＜0.05

組別無暴露組低暴露組高暴露組例數49 53 39 FBG 9.92±2.97 7.83±3.14*△7.07±2.67*PPG 11.36±4.69 10.01±4.82 9.78±4.40 TG 3.02±0.74 1.43±0.52*1.26±0.41*△TC 6.68±2.46 5.28±1.59 3.44±1.31*LDL 2.87±0.58 1.93±1.03 2.44±1.60

2.5 不同暴露水平UAER、24 h UPQ、SCr及BUN與無暴露組相比，低、高暴露組UAER、SCr 均降低（P＜0.05），高暴露組低于低暴露組（P＜0.05）；低、高暴露組24 h UPQ 均降低（P＜0.05），但低、高暴露組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；BUN在不同暴露水平差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 不同暴露水平UAER、24 h UPQ、SCr及BUN比較（±s）

表4 不同暴露水平UAER、24 h UPQ、SCr及BUN比較（±s）

注：*表示與無暴露組比較，P＜0.05；△表示與低暴露組比較，P＜0.05

組別無暴露組低暴露組高暴露組例數49 53 15 UAER（mg/g）163.44±95.68 107.66±68.28*89.48±39.05*△24 h UPQ（g/24 h）0.45±0.03 0.22±0.16*0.28±0.07*SCr（μmol/L）85.39±34.21 65.54±34.67*61.34±29.22*△BUN（mmol/L）7.65±1.58 6.93±2.42 7.44±3.60

3 討論

目前DN 發病機制尚不完全明確，主要涉及氧化應激、代謝異常、血流動力學異常、炎癥作用、遺傳因素等［8］。早期DN屬中醫“消腎”“腎消”“水腫”“腎勞”“虛勞”等范疇，消渴日久，氣陰兩虛，漸致痰濁瘀毒等病理產物積聚，流注腎絡，腎失固攝，精微滲漏，而絡脈瘀滯貫穿DN 全程［9］，故早期DN治療應益氣活血、收斂固攝。水陸二仙丹出自《洪氏集驗方》，由金櫻子、芡實組成，《醫方集解》云；“此足少陰藥也。金櫻、芡實甘能益精，潤能滋陰，澀能止脫。一生于水，一生于山，故名水陸二仙丹。”方中金櫻子酸澀，固精縮尿；芡實甘澀，固腎澀精。兩藥配伍腎氣得補，精關自固。水陸二仙丹可減輕阿霉素腎病大鼠病理損傷、降低尿蛋白、改善營養狀況、調節脂質代謝［10］。金櫻子具有抗氧化、抗炎、降血糖、降血脂等作用，可通過抑制氧化應激［11］、調節鈣離子重吸收［12］、保護足細胞等多途徑改善腎功能［13］。芡實或芡實復方制劑有降低尿蛋白作用［14］。抵擋湯為破血化瘀代表方，原方由大黃、水蛭、桃仁、虻蟲組成，以善飲血之水蛭為君，善吮血之虻蟲為臣，善破諸經瘀血之桃仁為佐，善行君令之將軍大黃為使，破血逐瘀，蕩滌邪熱，推陳出新。前期研究［15］證實抵擋湯可抑制2 型糖尿病大血管病變患者血小板黏附、血管內皮細胞的炎癥反應，起到保護血管內皮的作用。仝小林院士認為大黃乃霸藥，不可因其峻瀉而忌用，其通便、泄濁之功尤適用于DN 痰濁瘀毒等病理產物積聚［16］。《神農本草經》載水蛭：“主逐惡血，瘀血，月閉，破血瘕積聚”，具有抗凝、抑制血栓形成、抗炎、改善腎功能等作用［17-18］。久病入絡，恐草木類藥物攻逐效弱，故借蟲類搜剔腎絡痼結之瘀濁。黃芪味甘，性溫，《本草綱目》記載其“甘純陽，可補諸虛不足，壯脾胃，活血生血”，有“補氣諸藥之最”之稱。

本研究顯示，高、低暴露組FBG、TG、UAER、SCr水平均低于無暴露組，但終點事件發生率無明顯差異，原因可能與本研究樣本量偏小，隨訪時間短，無法觀察到疾病的進展情況有關。暴露組患者腰膝酸痛、乏力、口干、夜尿多等癥狀均明顯改善。所以，不可就此認為本方在控制DN 進展方面無作用，今后需要開展大樣本量、長隨訪周期、多中心的前瞻性研究，進一步探討水陸二仙丹合抵擋湯加減延緩DN進展的作用，為中醫治療DN提供理論依據。