中藥抗心肌缺血作用處方用藥規律分析

邸海俠，薛 芳，方 諾，劉希贊，趙朋敏，王國資

1 廊坊市中醫醫院，河北065000；2 河北中醫學院；3 石家莊市中醫院

心肌缺血是指心肌的血液灌注減少，導致氧的供需平衡失調，心肌細胞能量代謝紊亂的病理狀態。造成心肌缺血的常見病因有冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈痙攣、血栓栓塞、血管炎、低血壓等［1］。長期心肌缺血會導致心肌局限性或彌漫性纖維化，心臟收縮和（或）舒張功能異常，引起心臟擴大或僵硬、充血性心力衰竭、心律失常等嚴重心血管事件［2］。隨著國民生活條件的改善及人口老齡化的加速，中國心血管病（cardiovascular disease，CVD）患病率及死亡率持續上升，據《中國心血管病報告2018》報道，目前中國CVD患病人數達2.9 億人，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者約1100 萬人，國內新發病心力衰竭患者中30.1%由缺血性心肌病導致，缺血性心肌病的研究已成為醫學界的熱門課題［3］。

中醫文獻中無“心肌缺血”的明確記載，現代中醫藥學者把缺血性心肌病歸屬于“胸痹”“心悸”“怔忡”等范疇［4］。中醫藥治療缺血性心肌病注重從整體出發，制定個體化治療方案，具有多層次、多靶點、不良反應少等優點。目前廣泛應用于臨床的中成藥有復方丹參滴丸、芪藶強心膠囊、丹蔞片、通心絡膠囊、血栓通膠囊、血府逐瘀膠囊等，能較好改善患者的臨床癥狀，提高整體健康水平［5］。

本研究以“心肌缺血”“冠心病”“缺血性心肌病”“胸痹”“心悸”“中醫藥”“中成藥”為關鍵詞，搜索國家專利局網、中國知網數據庫、萬方數據庫，得到具有治療心肌缺血作用的方劑共147 首，采用中醫傳承輔助平臺（V2.5）對其進行分析，探究中醫藥治療心肌缺血的用藥規律。

1 資料與方法

1.1 組方來源搜集國家知識產權局網、中國知網及萬方數據庫中1990年1月至2019年12月公開發表的治療心肌缺血的方劑。

1.2 組方篩選以“心肌缺血”“冠心病”“缺血性心肌病”“胸痹”“心悸”“中醫藥”“中成藥”為關鍵詞，篩選得到治療心肌缺血的方劑147 首。去除重復中成藥及中藥組方的方劑，方中出現的別名及以炮制、產地命名的中藥均以普通高等教育“十一五”國家級規劃教材《中藥學》中正名為主，比如廣陳皮為陳皮，三七粉為三七，炒棗仁為酸棗仁，姜半夏為半夏，元胡為延胡索，懷牛膝為牛膝，制首烏為何首烏等。

1.3 中藥錄入與數據分析將搜集的147首組方中藥逐個錄入中醫傳承輔助系統（V2.5），并依次進行中藥四氣、五味、歸經、頻次、組方規律、新方分析。

2 結果

2.1 用藥頻次147 首方劑共涉及185 味中藥，使用頻次大于10 的有30 味，多以活血化瘀藥、益氣養陰藥、養心安神藥、理氣藥為主。見表1。

表1 用藥頻次大于10的藥物

2.2 藥物四氣、五味、歸經185 味中藥使用頻次最多的是溫性藥（571），其次是寒性藥（312）、平性藥（255），很少用到涼性藥和熱性藥。甘味藥的使用頻次最多（704），其次是苦味藥（556），澀味藥使用最少。藥物歸經排在前3 位的分別是肝（614）、心（564）、脾（503），見表2—3。

表2 治療心肌缺血組方中藥物四氣、五味頻次分布

2.3 組方規律對錄入系統的方劑進行關聯規則分析，支持度設定為20，置信度設定為0.65，得到藥物組合出現的頻次，排在前5 位的藥物組合是丹參-黃芪（43）、紅花-丹參（30）、川芎-丹參（30）、川芎-丹參-當歸（28）、丹參-當歸-黃芪（28），出現頻次20 以上的藥物組合見表4；網絡展示可視化圖見圖1；藥物組合關聯規則，見表5。

表5 所用藥物頻次10以上的藥物組合的關聯規則

圖1 治療心肌缺血的藥物組合關聯規則分析網絡化展示

表4 方劑中出現頻次20以上的藥物組合

2.4 用藥規律熵方法設置相關度為8，懲罰度為2，得出185 味中藥之間藥對的關聯度，取關聯系數在0.035以上的31個藥對列表，見表6。

表3 治療心肌缺血組方中藥物歸經頻次分布

表6 基于改進的互信息法藥物間關聯度分析

2.5 核心組合設置相關度為8，懲罰度為2，進行復雜系統熵聚類分析［8］，演化出24 組核心藥物組合，見表7。

表7 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析

2.6 新處方在核心組合基礎上，通過無監督數據挖掘的熵層次聚類分析［9］，演化出12 個治療心肌缺血的新處方，新處方藥物組合網絡可視化圖，見表8，圖2。

表8 基于熵層次聚類治療心肌缺血的新處方

3 討論

缺血性心肌病中醫病機為心脈痹阻，病性為本虛標實，虛為氣虛、陰虛、陽虛，心脈失養；實乃氣滯、寒凝、痰阻、血瘀，痹遏胸陽，阻滯心脈，氣虛血瘀，寒凝血脈［10］。現代醫學認為缺血性心肌病是由于冠狀動脈血流量不足，導致心肌缺血缺氧，進而引起心肌代謝紊亂［11］。

本研究借助中醫傳承輔助平臺（V2.5），對147 首治療心肌缺血的方劑進行分析，用藥頻次排在前10 位的是丹參、黃芪、川芎、紅花、當歸、人參、三七、甘草、黨參、瓜蔞，分別屬活血化瘀藥、補氣藥、補血藥、清熱化痰藥，且以具有活血祛瘀止痛功效的藥物為主，契合缺血性心肌病的病因病機。185 味中藥的四氣中溫性藥占比最大，占47.8%，寒性藥占26.1%，平性藥占21.3%，涼性藥占2.6%，熱性藥占2.0%，其中近半數為溫性藥物，寒性藥物與平性藥物比重相當，推測缺血性心肌病患者證候偏寒的比重相對較大。張仲景提出“陽微陰弦”是胸痹的病因病機，陽微指的是上焦陽虛，陰弦為陰寒內盛，胸中陽虛，陰寒之邪上乘，乃胸痹之病機，治療大法當通陽散寒、化痰降逆［12］。甘味藥的使用比例為37.7%，苦味藥為29.7%，辛味藥為22.9%，咸昧藥為2.7%，澀味藥為1.6%。排在前5 位的藥物歸經分別是肝、心、脾、肺、胃，占所有歸經頻次的78.8%。

基于復雜熵聚類分析治療心肌缺血的方劑，得到24 個核心組合，其中破血逐瘀、行氣止痛的組合如桃仁-紅花-沒藥、降香-蜈蚣-土鱉蟲-蟬蛻；活血益氣養陰、補腎益精組合如菟絲子-肉蓯蓉-丹參、何首烏-山藥-杜仲；滋陰益氣、養血寧心、補益肝腎組合如五味子-麥冬-酸棗仁、生地黃-酸棗仁-首烏藤。該常用藥物組合進一步聚類得到12首治療心肌缺血的新處方，如方2由降香、赤芍、羅布麻葉、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻組成，降香性溫，味辛，入肝、脾經，功擅化瘀止血，理氣止痛，具有改善心肌功能及心室重構、促進血管新生、抗氧化應激的作用［13］；赤芍性微寒，味苦，功擅清熱涼血、散瘀止痛，具有抗氧化應激保護心肌細胞的作用［14］；羅布麻葉提取物具有抗動脈粥樣硬化和抗高膽固醇血癥的作用［15］；蜈蚣功擅通絡止痛，能改善心肌血液供應，提高心肌耐缺氧能力［16］；土鱉蟲性寒，味咸，功擅破血逐瘀，土鱉蟲提取物具有降血脂，發揮抗動脈粥樣硬化的作用［17］；蟬蛻水提液能改善高脂血癥病態下的血液流變學，降低全血和血漿黏度，防止形成體外血栓，降低甘油三酯和總膽固醇水平，對紅細胞起保護作用，從而保護心血管系統［18］。此方可用于血瘀氣滯兼有血熱征象者。

方5 由蒲黃-柴胡-蓽撥-桔梗組成，蒲黃味甘，性平，化瘀止血，研究表明蒲黃提取液對離體兔心有增加冠脈流量的作用，蒲黃粉有降血脂、抗動脈粥樣硬化作用［19］。實驗研究發現柴胡可降低大鼠血脂水平，有效防止動脈粥樣硬化［20-21］。蓽撥揮發油能對抗多種條件所致的缺氧及心肌缺血。桔梗皂苷具有降血脂作用，是改善心血管生理功能的良好的天然產物來源［22］。此方具有良好的升清降濁、化瘀行氣作用，兼有高血脂、高血糖的心肌缺血患者尤為適宜。

方9 由澤蘭-干姜-紅參-前胡組成，澤蘭味辛、苦，微溫，功擅活血祛瘀、利水消腫。研究發現澤蘭能通過影響內源性和外源性凝血因子防止血栓形成，抑制血管平滑肌細胞異常增殖，發揮抗動脈粥樣硬化作用［23］。干姜水煎液通過調節急性心肌缺血大鼠體內的AngⅡ、TNF-α、MDA、NO，改善心功能，緩解心肌缺血缺氧，起到“回陽通脈”作用［24］。紅參可降低高脂膳食大鼠血清的TG、LDLC 含量，升高HDL-C，降低動脈粥樣硬化指數［25］。前胡提取液具有抗心肌缺血、保護心肌、改善心肌功能的作用［26］。此方適宜于心肌缺血之陽虛水氣內停，兼有瘀血體虛者。

本研究運用中醫傳承輔助平臺（V2.5），通過數據挖掘方法分析147 首具有治療心肌缺血功效處方的用藥規律，從整體分析，治療心肌缺血的藥物以活血化瘀藥、益氣養陰藥、養心安神藥、理氣藥為主，進行關聯規則分析、熵方法用藥規律分析、復雜系統熵聚類的核心組合分析、無監督熵層次聚類的新處方分析，演化得到藥物核心組合24個，挖掘出新處方12 個，這為臨床醫生治療缺血性心肌病提供了新依據。由于本研究樣本量偏小，得出的結論難免存在偏頗，有待于臨床進一步實踐驗證。