肝動脈插管化療栓塞聯合索拉非尼對肝細胞癌患者血清低氧誘導因子、血管內皮生長因子水平的影響

薛凌飛，齊肖飛

（三門峽市中心醫院1.腫瘤內科；2.介入科，河南 三門峽 472000）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是一種具有預后差、發生率高等特點的消化系統腫瘤疾?。?］，患者多會出現肝區疼痛及相關消化系統癥狀等問題，大部分患者的生存周期較短，治療不當其病死風險極高［2］。鑒于此，針對HCC患者，本院目前以肝動脈插管化療栓塞（transcatheter hepatic arterial chemoembolization,TACE）聯合索拉非尼療法進行治療，可有效抑制患者腫瘤細胞的異常增殖，促進其遠處臟器組織轉移，減低其相關腫瘤細胞因子水平［3］，較單純TACE更具有臨床意義。為知悉HCC 患者應用TACE 聯合索拉非尼的切實效用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 基礎資料

選定河南省三門峽市中心醫院于2017 年4 月至2019 年8 月收診的HCC 患者62 例，以便利取樣法區別其為研究組和對照組各31 例。研究組患者男14 例，女17 例；年齡23～76 歲，平均（59.41±9.15）歲；疾病分型：2 例彌漫型、17 例結節型、12 例巨塊型。對照組患者男13 例，女18 例；年齡25～77 歲，平均（59.63±9.08）歲；疾病分型：2 例彌漫型、19 例結節型、10 例巨塊型。兩組患者以上資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

參照《2018 年美國肝病學會肝細胞癌治療指南》［4］：①肝組織或肝外組織病理檢查發現癌細胞，甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）>400 μg/L；②存在腹壁靜脈曲張、血管痣、蜘蛛痣、肝掌等肝硬化體征；③合并腹水、黃疸、消瘦、乏力、納差、腹脹、肝痛等高危因素者。

1.3 納入排除標準

納入標準：①62 例患者均由倫理委員會審核通過，且已完成知情同意書的簽署流程；②具備一定讀寫能力；③預計生存期>12 周。

排除標準：①存在人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染史或心臟病史者；②哺乳期、妊娠期者；③嚴重機體感染或免疫系統疾病者。

1.4 脫落與剔除標準

①主動撤回知情同意書；②無法有效配合或拒絕配合完成隨訪；③治療期間出現嚴重不良事件者。

1.5 方法

對照組采用TACE 治療方法：輔助應用seldinger 技術，待肝動脈造影完成，對患者的供血動脈、腫瘤大小、腫瘤數目、病灶性質等情況進行明確，再于患者腫瘤供血動脈處置入微導管，期間行阿霉素、氟尿嘧啶類等化療藥物輸注處理，隨后采用明膠海綿顆粒實施有效動脈栓塞。

研究組采用TACE 聯合索拉非尼治療方法：上述基礎上術后第三天予以索拉菲尼（生產廠家：Bayerpharma AG；批準文號：H20130137）口服治療，2 次/d，單次400 mg。持續治療至患者出現毒副作用或無法臨床受益。

1.6 觀察指標

評測分析兩組HCC 患者的AFP、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、低氧誘導因子（hypoxia-inducible factor,HIF-1）、客觀有效率、臨床獲益率、不良事件情況、一年生存率。以酶聯免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）法以及武漢博士德生物工程公司提供的試劑盒完成AFP 水平、VEGF水平、HIF-1 水平的測定。不良事件包括高血壓、口腔炎、腹瀉、乏力、手足皮膚反應。

1.7 療效標準

參照RECIST 標準［5］，具體如下：疾病進展（progressive disease,PD），腫瘤病灶長徑有一定增加或縮??；疾病穩定（stable disease,SD），腫瘤病灶長徑縮小幅度在20%～50% 間；部分緩解（partial response,PR），腫瘤病灶長徑縮小幅度>50%；完全緩解（complete response,CR），腫瘤病灶組織消失?？陀^有效率=PR+CR；臨床獲益率=SD+PR+CR。

1.8 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（）表示，用t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組HCC 患者血清細胞因子水平比較

兩組診療前的AFP 水平、VEGF 水平、HIF-1水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；研究組HCC 患者診療后的AFP 水平、VEGF 水平、HIF-1水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組HCC 患者血氣細胞因子水平比較（n=31,）

表1 兩組HCC 患者血氣細胞因子水平比較（n=31,）

注：?與對照組診療后比較，P<0.05。

2.2 兩組HCC 患者療效變化比較

研究組的客觀有效率、臨床獲益率均高于對照組，差異有統計學意義（χ2=10.146、0.001,P=4.292、0.038）。見表2。

表2 兩組HCC 患者療效變化比較 ［n=31,n(%)］

2.3 兩組HCC 患者不良事件發生率比較

研究組HCC 患者高血壓、口腔炎、腹瀉、乏力、手足皮膚反應等不良事件的發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組HCC 患者的不良事件情況比較 ［n=31,n(%)］

2.4 兩組HCC 患者生存狀況比較

研究組HCC 患者的一年生存率為70.97%（22/31）、對照組為45.16%（14/31），研究組高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.239,P=0.039）。

3 討論

HCC 病因主要與糖尿病、肥胖、吸煙、黃曲霉毒素暴露、丙型肝炎病毒感染、慢性乙型肝炎、表觀遺傳改變等因素有關［6］，由于HCC 的早期癥狀較為隱匿，多數患者確診時已進展至中晚期，一旦診療不當易致使其生存期縮短。臨床常通過TACE 術輔治HCC 患者，該方法可縮小患者的腫瘤，促使患者的腫瘤壞死或缺血，但受耐藥、腫瘤新生等因素影響［7］，單一治療下無法對腫瘤病灶進行完全消除，其中沒有包膜、體積偏大的腫瘤病灶尤甚，故其整體療效相對欠佳。這與HCC是一種具有復發率高、轉移范圍廣、生長速度快、惡性程度高等特點的腫瘤疾病有關，其血管相對豐富，血液充足供應下會對腫瘤的浸潤轉移、生長代謝產生相應影響。如本文結果所示，僅應用TACE 治療的31 例HCC 患者，其客觀有效率、臨床獲益率、一年生存率均不如實施聯合治療的患者。

索拉非尼是一種能夠通過良好的靶向作用對HCC 患者腫瘤細胞增殖進行阻斷的多激酶抑制劑［8］，可對其腫瘤細胞生成進行間接抑制，耐受性較佳，不會導致患者不良事件增多。另外，索拉非尼亦是一種能夠通過抑制酪氨酸激酶受體活性（與腫瘤發生、發展相關）的方式對腫瘤新生血管生成進行阻斷的多靶點抗腫瘤藥物，能夠有效防止患者腫瘤側支血管的形成［9］。而該藥物聯合TACE 后能夠互為補充，強化HCC 患者的TACE 療效，減少腫瘤的轉移與復發，抑制患者的血管再生，同時對患者的相關腫瘤因子水平進行控制［10］。VEGF 是一種與腫瘤組織生長、遠處臟器轉移、侵襲周圍正常組織等存在緊密聯系的血管組織生成因子，主要由腫瘤細胞進行分泌，能夠抑制腫瘤細胞凋亡［11］，促使細胞外基質降解；而HIF-1 則是一種可于新生血管形成期間中發揮關鍵作用的蛋白調節因子［12］，具有良好的轉錄活性功能，能夠調節、控制轉錄水平。上述兩種指標水平均能夠對HCC 患者的腫瘤組織遠處轉移、浸潤等情況進行反映［13］，水平越高說明患者腫瘤病灶長徑改善狀況越差［14］。本研究結果中，應用TACE 聯合索拉非尼的31 例HCC 患者，其VEGF水平、HIF-1 水平均低于單純應用TACE 的患者。結果證實HCC 患者應用聯合療法能夠明顯緩解其病情，減輕其腫瘤癥狀，這與劉崗［15］等的學術結論基本相同。此外，除去針對HCC 患者的療效水平外，聯合索拉非尼后的不良事件較少，這也能表明其用藥安全性較佳，臨床可放心使用。

綜上所述，HCC 患者以TACE 聯合索拉非尼進行治療，有助于延長患者的生存期、提升療效水平，應用價值較高。