抗腫瘤藥物靜脈調配全過程質量控制管理探析*

陳聞萍，馮 銳，尉曉然，李 東，高亞乾，問天嬌

（河北醫科大學第四醫院藥學部，河北 石家莊 050011）

我院靜脈用藥集中調配中心（PIVAS）承擔著全院所有病區抗腫瘤藥物的調配工作，目前配置品種有55 種。作為PIVAS 工作流程的第一道關卡，醫囑審核極其重要［1］。我院將PASS 系統及美康合理用藥軟件嵌入PIVAS軟件中，依據藥品說明書對每種藥品信息進行維護，通過系統審核與人工審核相結合的方式對醫囑進行全面審核，拒絕調配不規范、不合理醫囑，以保證PIVAS 調配的醫囑合理。本研究中從醫囑審核、混合調配、成品輸液3 個方面闡述了我院2019 年PIVAS 66 976 袋抗腫瘤藥物靜脈調配全過程的質量控制管理。現報道如下。

1 質量控制

1.1 醫囑審核質量控制

給藥劑量合理性審核：1）同一藥物在不同化學治療（簡稱化療）方案中使用的單次劑量不同。妊娠滋養細胞腫瘤聯合化療的EMA －CO 方案中甲氨蝶呤用量為100 mg／m2靜脈注射，然后 200 mg／m2靜脈滴注 12 h，14 d重復1 次［2］；非霍奇金淋巴瘤聯合化療中甲氨蝶呤用量為靜脈滴注 2 ～5 g ／m2，持續 4 ～6 h［3］。兩者用量差異大，且甲氨蝶呤可引起致命的毒性反應［4］。因此，PIVAS 在醫囑審核時需注意不同方案藥物的單次用量。2）同一藥物在同一化療方案中使用的單次劑量不同。順鉑大劑量用法為40 ～120 mg／m2，靜脈滴注，第 1 天，3 周重復1 次；小劑量用法為 15 ～20 mg／m2，靜脈滴注，第 1 天至第 5 天，3 ～4 周重復1 次。據報道，單次大劑量順鉑治療惡性腫瘤可提高治療有效率［5］，但毒性也會加大。因此，PIVAS 在醫囑審核時常注意審核藥物的單次劑量及用藥天數。

給藥途徑合理性審核：不同給藥途徑會影響藥物在體內的有效濃度，臨床主要根據患者情況和藥物特點來選擇。抗腫瘤藥物注射液常規給藥途徑為靜脈滴注、肌肉注射，我院PIVAS 還添加了膀胱灌注、腹腔灌注、腹腔注藥、胸腔注藥的途徑。抗腫瘤藥物的給藥途徑見表1。

表1 特殊給藥途徑的抗腫瘤藥物Tab.1 Anti－ tumor drugs with special administration route

溶劑的適宜性選擇：1）溶劑種類選擇。①同類藥物結構不同對溶劑的要求不同。鉑類制劑中，順鉑建議用含氯溶液（氯化鈉溶液或葡萄糖氯化鈉溶液）作為溶劑，高氯化物可抑制順鉑在腎小管水解，保護腎臟，降低毒性；奧沙利鉑與Cl－可發生取代反應和水合反應，只能使用5%葡萄糖注射液溶解［6］；洛鉑使用0.9%氯化鈉注射液作為溶劑時會發生降解反應；奈達鉑不得選用氨基酸溶液和pH 小于5 的酸性溶液。②同一藥物不同劑型對溶劑的要求不同。紫杉醇注射液溶劑可選擇5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液；注射用紫杉醇脂質體只能用5%葡萄糖注射液作為溶劑，若其他溶液溶解會使脂質體聚集；注射用紫杉醇（白蛋白結合型）僅可選擇0.9%氯化鈉注射液，因葡萄糖注射液呈酸性，易使蛋白變性。

2）溶劑體積選擇：正確的溶劑體積可保證溶液的穩定性和藥物合適的濃度。我院PIVAS 常用抗腫瘤藥物稀釋后的質量濃度及滴注時間見表2。

表2 我院PIVAS 常用抗腫瘤藥物的稀釋濃度及滴注時間Tab.2 Dilution concentration and infusion time of commonly used anti－tumor drugs in the PIVAS of our hospital

聯合用藥輸注順序合理性審核：臨床治療中，為了提高藥物療效，降低毒性反應，延緩耐藥性的產生，抗腫瘤藥物常常聯合應用［7］。抗腫瘤藥物聯合應用的輸注順序應遵循細胞動力學、藥物相互作用、刺激性等原則。常見聯合化療方案藥物的輸注順序見表3。

表3 抗腫瘤藥物常見聯合化療方案藥物輸注順序Tab.3 Infusion sequence of anti－tumor drugs in the common combination chemotherapy regimens

給藥時辰合理性審核：腫瘤時辰化療是指根據機體晝夜節律調整用藥時間，以提高機體耐受量， 增強療效［8］，不同腫瘤對化學藥物有特定的時間敏感性。如順鉑應在16： 00 — 20： 00 給藥，16：00 的血漿蛋白結合率最高，之后逐漸降低，腎臟對鉑類的排泄在下午至傍晚達峰值，毒性更低［9］；氟尿嘧啶 4： 00 給藥時代謝酶活性較高；甲氨蝶呤 12：00— 20：00 給藥效果好。因此，臨床化療方案組合應在不同的時間給藥。

1.2 混合調配質量控制

條件質量控制：1）配置環境。我院PIVAS 抗腫瘤藥物配置間為一套獨立的送排風系統，共有5 臺生物安全柜，每天工作前30 min 啟動凈化風機及生物安全柜，并進行紫外消毒，保證抗腫瘤藥物配置間環境的潔凈和負壓梯度（壓力差梯度為－10 ～ －5 Pa）。定期對配置溶液所用的設備進行維護、清洗并記錄，每天分別于7：00，13：30，16：00 進行儀器設備及配置環境的監測并記錄，以確保配置環境的安全及儀器設備的正常運轉。2）配置人員。對配置人員進行培訓，對長期接觸抗腫瘤藥物的人員進行專職培訓（毒性作用及防護措施），只能由專門受過培訓的人員進行配置。混合調配時配置人員須穿連體防護衣、佩戴N95 口罩、雙層手套（內層PE 手套、外層乳膠手套），以加強安全防護。3）配置藥品。首先，嚴格按藥品說明書儲存要求存放藥物；其次，混合調配前必須再次檢查藥品質量，凡是有疑似質量問題的不能進行配置，立即登記上報。

技術質量控制：抗腫瘤藥物混合調配時必須嚴格執行無菌技術和負壓無接觸技術。混合調配操作前備齊所需物品且固定位置，減少物品出入對生物安全柜氣流的影響；混合調配操作時執行單手無菌技術，加入稀釋液溶解西林瓶中的藥物后需抽去瓶內小部分空氣，保持負壓后再拔出針頭；抽取藥液時藥液量不能超過注射器容積的3／4；加入藥液時要保證注射器內無空氣或將針頭浸入輸液瓶液體內；藥液加入后，抽盡液體袋內空氣，避免壓力過高致臨床換液時藥液外溢。

成品輸液規范性檢查：抗腫瘤藥物成品輸液，須由成品核發人員（倉內核發）檢查輸液標簽上是否有混合調配人員的簽字，檢查成品輸液是否有漏液、沉淀、變色、異物等現象，須用有醒目高警示藥品標識的塑料袋包裝出倉。

1.3 成品輸液

質量控制貯存：配伍溶液的穩定性除受藥物的結構、晶型、pH 值、溶劑極性、滲透壓等影響外，還受配置及儲存的溫度、光照等因素影響。詳見表4。

表4 我院常見抗腫瘤藥物配置后成品輸液的貯存時間Tab.4 Storage time of finished products of common anti－ tumor drugs after preparation in our hospital

輸注：1）避光輸注。光是一種輻射能，可能對藥品的穩定性產生影響。我院PIVAS 需避光輸注的抗腫瘤藥物見表5。2）輸注器具。輸注抗腫瘤藥物時注意選用適當的輸液器。紫杉醇注射液表面活性劑含聚氧乙基蓖麻油，易使普通輸液器中的增塑劑溶解，建議紫杉醇注射液須用非聚氯乙烯材料的輸液瓶和輸液器，并用過濾器（孔徑為0.22 μm）過濾后靜脈滴注。注射用紫杉醇脂質體在靜脈滴注時應使用非精密過濾型輸液器，避免脂質體發生聚集堵塞精密過濾輸液器的濾膜孔［10］。

表5 我院PIVAS 抗腫瘤藥物避光輸注表Tab.5 Light proof infusion of anti－ tumor drugs in the PIVAS of our hospital

沖管：抗腫瘤藥物臨床輸注時要求使用單獨通道，由于抗腫瘤藥與其他輔助用藥在理化性質上存在不確定的相容性，為保障化療患者的安全性，我院PIVAS 建議所有抗腫瘤藥物使用前后都應用與其相適宜的溶劑沖管，用法參考藥品說明書。

2 質量控制效果

我院PIVAS 每月定期召開質控會，總結每月實施質量控制措施過程中出現的問題，并作進一步整改。2019 年PIVAS 實施質控期間，不合理醫囑通過與臨床醫師反復溝通后，審出率逐漸下降，由第1 季度的9.05‰降至第4 季度的2.51‰；成品輸液質量問題（包括液體袋內有異物、沉淀、顏色變化，發生漏液等情況）發生率明顯降低，由第1 季度的1.06‰降至第4 季度的0.29‰；通過對成品輸液進行質量控制，PIVAS 接到病區關于抗腫瘤藥物的咨詢電話例數明顯減少，由第1 季度的5.11‰降至第4 季度的1.14‰。通過每月的質控檢查，實現了對PIVAS 質量管理的有效監控，提高了臨床滿意度。我院PIVAS 2019 年的抗腫瘤藥物質量控制情況見表6。

表6 我院PIVAS 2019 年抗腫瘤藥物的質量控制情況Tab.6 Quality control of anti－tumor drugs in the PIVAS of our hospital in 2019

3 討論

藥師醫囑審核往往以藥品說明書為主，對臨床治療方案了解較少，導致對同一藥品不同用法用量和用藥順序有一定審核誤差；臨床醫師對藥品穩定性和配伍禁忌的了解相對不足，由于藥品種類繁多、病情錯綜復雜、臨床工作量大等因素，醫囑、用法用量有時與藥品說明書不符［11］。如何把握配置合理性，需要審核藥師多查閱相關文獻，與臨床醫師溝通，討論改進方法，確保用藥安全［12］。

PIVAS 承擔著全院抗腫瘤藥物的配置，配置環境要求和配置人員防護尤為重要，需要定期進行環境監測和儀器維護［13］。正確的配置方式對藥品劑量的完整使用和配置安全起到了關鍵作用，不正確的操作可能導致藥液不能完全抽取干凈，多次穿刺可能導致橡皮塞產生［14］。藥品質量是藥學部質控管理的重點，很多藥品問題都是藥師通過我院醫療安全（不良）事件管理系統上報，包括配置前、配置中和配置后每個環節發現的藥品質量問題［15］。

成品輸液送至病區需要注意藥品的保存和正確使用，成品穩定性有一定要求，放置時間過長可能導致藥物降解，病區護士需按時間要求及時給患者輸注。光照和溫度都可能影響藥物的穩定性，藥物之間存在配伍禁忌，藥物輸注需要注意環境和沖管。藥師要協助臨床醫師和護士解決實際工作中可能出現的問題，不斷提高臨床用藥的滿意度［16］。

質控管理實施過程中，我院PIVAS 仍存在需要進行質控管理的環節，包括以下4 個方面。1）PIVAS 軟件中醫囑審核功能尚無法與患者的各項檢查結果實現對接，無法進行個體化醫囑審核；2）潔凈室環境潔凈度缺乏動態監測控制；3）缺乏對抗腫瘤藥物混合調配完畢后藥物殘余量的控制；4）成品輸液輸送過程及送達時間尚未進行質控管理。

靜脈用藥調配的安全性是保證患者輸液安全的前提和基本要求，加強質量控制管理，為病區提供安全的靜脈輸液是PIVAS 工作的首要任務。醫師、藥師、護士應共同促進臨床合理用藥，保障患者用藥安全。