205 份抗腫瘤藥物藥品說明書中老年人用藥信息標(biāo)注情況對比*

呂金濤，孫 霄△，馬 靜

（1. 江蘇省溧陽市人民醫(yī)院，江蘇 常州 213300； 2. 江蘇省南京市大廠醫(yī)院·東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)，江蘇 南京 210044）

抗腫瘤藥物是一類具有細(xì)胞毒特性，殺傷機體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的同時，對正常細(xì)胞也有殺傷作用的藥物［1］。藥品說明書包含有藥品安全性、有效性等科學(xué)數(shù)據(jù)和信息，是醫(yī)務(wù)人員合理選取和使用藥品的指南，具有法律性［2］。《中華人民共和國老年人權(quán)益保障法》第二條明確，老年人是指60 周歲以上的公民，老年人身體各器官及其功能隨年齡的增長呈生理性衰退特點，導(dǎo)致其對藥物的反應(yīng)性低、耐受性差、不良反應(yīng)發(fā)生率高等［2］，加之抗腫瘤藥物的毒副作用較其他類藥物大［3］，其藥品說明書更需嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范、統(tǒng)一。抗腫瘤藥物藥品說明書標(biāo)注信息存在缺失、前后信息標(biāo)注不統(tǒng)一或信息標(biāo)注不規(guī)范等現(xiàn)象，且專門針對老年人用藥信息標(biāo)注的情況分析也很少［2－5］。本研究中收集江蘇省 5 家三級綜合醫(yī)院、2 家老年病專科醫(yī)院和1 家腫瘤專科醫(yī)院的所有抗腫瘤藥物的藥品說明書，統(tǒng)計并分析了關(guān)于老年人用藥信息的標(biāo)注情況，為臨床合理用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

收集江蘇省5 家三級綜合醫(yī)院、2 家老年病專科醫(yī)院和1 家腫瘤專科醫(yī)院抗腫瘤藥物的藥品說明書205 份，選擇每種抗腫瘤藥物最新版的藥品說明書，依據(jù)《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》（簡稱《細(xì)則》）［6］、《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》等，結(jié)合臨床實際需要，對用法用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項、老年人用藥、藥品相互作用、藥品過量、藥理毒理學(xué)研究、藥代動力學(xué)（以上簡稱基本項目）項下關(guān)于老年人用藥信息按進(jìn)口（含合資）藥和國產(chǎn)藥進(jìn)行統(tǒng)計與對比，重點分析與老年人臨床安全用藥密切相關(guān)的項目（如用法用量和老年人用藥）。同時，比較品種和規(guī)格相同的國產(chǎn)藥與進(jìn)口藥的藥品說明書的基本項目中關(guān)于老年人用藥信息標(biāo)注的差異，并計算差異占比，差異占比（% ） ＝存在差異組數(shù)／ 總組數(shù)×100% 。所有數(shù)據(jù)采用 Microsoft Excel 2013 軟件錄入和歸類整理，其中“安全性尚不明確”“尚無臨床研究資料”“模糊標(biāo)注”“未進(jìn)行該項試驗，且無可參考文獻(xiàn)”按標(biāo)注項記錄。抗腫瘤藥物的分類標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床藥理學(xué)（第 6 版）》［7］。采用 SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料以率（% ）表示，行 χ2檢驗。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 品種分布

205 份抗腫瘤藥物藥品說明書按藥理作用分為16 類（見表1）；按來源分為國產(chǎn)藥104 份和進(jìn)口藥101 份；按藥品劑型分為口服制劑64 份和注射劑141 份（見表2）。

表1 抗腫瘤藥物藥品說明書按藥理作用分類（n ＝205）Tab.1 Classification of anti－ tumor drug manuals according to the pharmacological effects（n ＝ 205）

表2 抗腫瘤藥物藥品說明書按劑型和來源分類（份）Tab.2 Classification of anti－tumor drug manuals according to the dosage form and source（piece）

2.2 藥品說明書基本項目下老年人用藥信息標(biāo)注情況

205 份抗腫瘤藥物藥品說明書均未在相互作用、藥物過量、藥理毒理項下標(biāo)注老年人用藥信息，禁忌項下只有1 份標(biāo)注；而用法用量、老年人用藥、不良反應(yīng)、注意事項、藥理毒理、藥代動力學(xué)項下分別有53 份（25.85% ）、183 份（89.27% ）、21 份（10.24% ）、31 份（15.12% ）、3 份（1.46% ）、23 份（11.22% ）。由表 3 可知，進(jìn)口藥與國產(chǎn)藥藥品說明書中各基本項目下關(guān)于老年人用藥信息標(biāo)注率均不高，但進(jìn)口藥藥品說明書各基本項目的標(biāo)注率均顯著高于國產(chǎn)藥（P ＜0.05）。

表3 抗腫瘤藥物藥品說明書基本項目下老年人用藥信息標(biāo)注情況比較Tab.3 Comparison of the medication information for elderly people labeled in the basic items of the anti－tumor drug manuals

2.3 用法用量項下老年人用藥信息標(biāo)注情況

進(jìn)口和國產(chǎn)抗腫瘤藥物藥品說明書中，用法用量項下大多未標(biāo)注老年人用藥信息；進(jìn)口藥的標(biāo)注顯著優(yōu)于國產(chǎn)藥（P ＜0.05）。詳見表 4。

表4 抗腫瘤藥物藥品說明書用法用量項中老年人用藥信息標(biāo)注情況比較Tab.4 Comparison of the medication information for elderly people labeled in the item of usage and dosage of the anti－tumor drug manuals

2.4 老年人用藥項中標(biāo)注情況

國產(chǎn)藥藥品說明書老年人用藥項中標(biāo)注為“（安全性）尚不明確”“尚無臨床研究資料”“模糊標(biāo)注”“未進(jìn)行該項試驗，且無可參考文獻(xiàn)”共計60.57%，顯著高于進(jìn)口藥的 33.66% （χ2＝ 4.90，P ＝ 0.03）。詳見表 5。

表5 老年人用藥項中標(biāo)注情況比較Tab.5 Comparison of the medication for the elderly labeled in the anti－tumor drug manuals

2.5 靜脈配制指導(dǎo)及輔料標(biāo)注情況

141 份注射劑（國產(chǎn) 75 份、進(jìn)口 66 份）中，進(jìn)口藥靜脈配制指導(dǎo)的標(biāo)注率顯著高于國產(chǎn)藥（P ＜0.05）；而關(guān)于注射劑輔料的標(biāo)注率稍低于國產(chǎn)藥，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05）。詳見表 6。

表6 國產(chǎn)藥與進(jìn)口藥藥品說明書中靜脈配制指導(dǎo)及輔料標(biāo)注情況比較Tab.6 Comparison of the intravenous preparation guidance and auxiliary materials labeled in the domestic and imported anti－tumor drug manuals

2.6 品種和規(guī)格相同的國產(chǎn)與進(jìn)口抗腫瘤藥物藥品說明書中老年人用藥信息標(biāo)注差異

205 份藥品說明書中，有67 組品種和規(guī)格相同的國產(chǎn)與進(jìn)口抗腫瘤藥物藥品說明書，相互作用、藥物過量、藥理毒理、禁忌項下標(biāo)注老年人用藥信息甚少，不作比較。老年人用藥、用法用量標(biāo)注項分別有 37 組（55.22%）和 30 組（44.78%）；其他 4 項，雖存在差異組數(shù)較少，但多未標(biāo)注老年人用藥信息。詳見表7。

表7 老年人用藥信息標(biāo)注差異比較Tab.7 Comparison of the difference in the labeling of medication information for the elderly people

3 討論

3.1 藥品說明書中基本項目標(biāo)注差異

本研究發(fā)現(xiàn)，無論是進(jìn)口藥還是國產(chǎn)藥，基本項目中關(guān)于老年人用藥信息的標(biāo)注率均不高，藥品上市前的臨床試驗，由于倫理原因很少讓老年人參與，即使參與臨床試驗，老年人由于合并癥多，基礎(chǔ)用藥復(fù)雜，實際用藥過程中每個老年患者對抗腫瘤藥物的實際反應(yīng)、效果也不一樣，導(dǎo)致各廠家在抗腫瘤藥物藥品說明書中標(biāo)注老年人相關(guān)信息較正常成年人更謹(jǐn)慎，但進(jìn)口企業(yè)各項標(biāo)注率均高于國產(chǎn)企業(yè)藥品說明書。我國藥監(jiān)部門要求處方藥（包含抗腫瘤藥物）將老年人用藥信息單獨列出，與注意事項等項目并列［8］。

3.2 用法用量項下老年人用藥信息標(biāo)注情況差異

用法用量是藥品說明書的核心內(nèi)容，是醫(yī)師尋求用法的第一指導(dǎo)，直接關(guān)系老年患者的用藥安全。本研究中，104 份國產(chǎn)抗腫瘤藥物藥品說明書用法用量中關(guān)于老年人用藥信息很少，即使標(biāo)注，大多標(biāo)注為“根據(jù)患者情況調(diào)整劑量”（模糊標(biāo)注）、“慎用”、“減量”等，臨床醫(yī)師可參考價值低，治療中無從下手。大部分進(jìn)口藥的藥品說明書對用法用量的標(biāo)注更全面具體，如“不需調(diào)整劑量情況”和（或）減量的具體劑量。

3.3 老年人用藥項中具體標(biāo)注情況

老年人用藥主要包括老年人由于機體各種功能衰退的關(guān)系而對于該藥品在藥理毒理或藥代動力學(xué)方面與成人的差異，并寫明可否應(yīng)用本品及用藥注意事項；未進(jìn)行該項試驗且無可靠參考文獻(xiàn)的，應(yīng)在該項下予以說明。本研究結(jié)果顯示，目前藥品說明書有關(guān)老年人用藥的表達(dá)用語欠規(guī)范、同一品種和規(guī)格的國產(chǎn)藥與進(jìn)口藥標(biāo)注不一致；標(biāo)注率雖高，但標(biāo)注極其簡單，如“安全性尚不明確”“尚無臨床研究資料”。或說明了各種老年人用藥資料，但不具體說明老年患者是否可用及使用時的具體事項，國產(chǎn)藥這類問題尤其突出。如同為來曲唑片，進(jìn)口藥本項標(biāo)注為老年患者無需調(diào)整劑量，而國產(chǎn)藥標(biāo)注為未進(jìn)行該項試驗且無可靠參考文獻(xiàn)，容易傳達(dá)模糊的信息，導(dǎo)致安全用藥隱患，有待進(jìn)一步規(guī)范。

3.4 靜脈配制指導(dǎo)及輔料標(biāo)注情況差異

141 份注射劑中，進(jìn)口藥的藥品說明書靜脈配制指導(dǎo)標(biāo)注率顯著高于國產(chǎn)藥。抗腫瘤藥具有細(xì)胞毒性，屬高危藥品，靜脈制劑必須由受過專業(yè)培訓(xùn)的藥技人員嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)操作程序，參照藥品說明書要求進(jìn)行配置。無靜脈配制指導(dǎo)，給臨床溶液配制帶來諸多不便。如江蘇某企業(yè)生產(chǎn)的注射用異環(huán)磷酰胺，用法用量僅描述劑量使用情況，但對于配置的溶劑要求、配置時的注意事項、配置好的溶液允許保存的時間等問題均未涉及。上述問題均是醫(yī)護(hù)人員最關(guān)心的問題，也是保證臨床患者安全、合理用藥的基礎(chǔ)，且該藥品說明書的末次修改時間為2010 年，較陳舊。另外，藥品說明書中“靜脈配制指導(dǎo)”位置混亂，進(jìn)口藥的藥品說明書多標(biāo)注在注意事項項下，建議進(jìn)口藥進(jìn)入國內(nèi)后調(diào)整該項目的標(biāo)注位置，應(yīng)與國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)一致，同時藥品生產(chǎn)企業(yè)定期對其中的內(nèi)容進(jìn)行補充與完善。

3.5 同一品種和規(guī)格藥品不同廠家標(biāo)注內(nèi)容不一致

對于同一品種和規(guī)格的國產(chǎn)藥與進(jìn)口藥，藥品說明書的內(nèi)容應(yīng)彼此相仿，以指導(dǎo)臨床安全、合理用藥。本研究中發(fā)現(xiàn)，同一品種和規(guī)格的國產(chǎn)與進(jìn)口藥藥品說明書間存在較大差異。如1 家進(jìn)口企業(yè)的多西他賽注射液關(guān)于老年人用藥信息標(biāo)注：根據(jù)人群的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)果，對老年人用藥無特殊指導(dǎo)，尚無年齡超過70 歲患者使用多西他賽聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷酰胺治療的資料；另一家國產(chǎn)企業(yè)標(biāo)注：未進(jìn)行該項試驗且無可靠參考文獻(xiàn)。其余各個項目，前者描述均較后者詳細(xì)，包括不良反應(yīng)臨床試驗數(shù)據(jù)說明、實驗室結(jié)果、具體發(fā)生率等。建議不同生產(chǎn)企業(yè)對于品名相同的藥品標(biāo)注情況盡量詳盡且接近，以指導(dǎo)臨床安全用藥。

3.6 結(jié)語

藥品說明書具有法律依據(jù)，是臨床用藥的指導(dǎo)文書，其規(guī)范性直接關(guān)系到臨床治療的安全、合理與否［9］。老年人屬特殊用藥群體，由于受到臨床試驗的限制，不宜進(jìn)行臨床試驗研究，進(jìn)口企業(yè)藥品說明書的整體情況和所列項目與國產(chǎn)藥品相似，但內(nèi)容更全面、更具體、更能指導(dǎo)臨床使用。建議國家加強監(jiān)管、明確責(zé)任，生產(chǎn)企業(yè)自我督促、檢查，醫(yī)療機構(gòu)充分履行自己的職責(zé)，提高大眾對藥品說明書的認(rèn)識；重點關(guān)注這類藥品上市后的跟蹤監(jiān)測，一旦在治療過程中出現(xiàn)問題，應(yīng)及時主動上報，以便生產(chǎn)企業(yè)及時完善藥品說明書。進(jìn)口藥與國產(chǎn)藥藥品說明書內(nèi)容存在較大差異，國產(chǎn)藥藥品說明書質(zhì)量亟待提高。應(yīng)通過多部門協(xié)作、監(jiān)督和努力，促進(jìn)國產(chǎn)藥藥品說明書的科學(xué)化、合理化、規(guī)范化，降低醫(yī)療風(fēng)險，提高安全、合理用藥水平和服務(wù)質(zhì)量。