不同劑量伊馬替尼治療胃腸間質瘤患者的血藥濃度和不良反應臨床研究*

黃烽如，孫魯寧，錢 伊，張 強，徐 皓，王永慶

（南京醫科大學第一附屬醫院，江蘇 南京 210029）

伊馬替尼是首個被批準用于治療胃腸間質瘤（GIST）的蛋白酪氨酸激酶抑制劑［1］，臨床獲益高，近50% 的晚期 GIST 患者存活超過 5 年［2－3］。伊馬替尼常見藥品不良反應（ADR）有腹瀉、水腫、疲勞、肌肉痙攣、惡心、皮疹等［4］。研究表明，伊馬替尼的血藥濃度與ADR 發生密切相關，高血藥濃度易導致白細胞減少和肝功能障礙［5］。本研究中基于醫院的單中心、觀察性伊馬替尼Ⅳ期臨床試驗，對接受伊馬替尼治療的GIST 患者開展了血藥濃度和ADR 的監測和隨訪。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡29 ～82 歲；身體狀況良好，無主要器官疾病；接受伊馬替尼治療至少4 周；復發風險評估多為中危和高危。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

病例選擇與分組：選取我院2014 年12 月至2017年11 月接受伊馬替尼口服治療的GIST 患者173 例，按伊馬替尼劑量的不同分為 300 mg 組（27 例）、400 mg 組（130 例）、600 mg 組（10 例）、其他組（6 例）。

1.2 伊馬替尼血藥濃度監測

患者接受伊馬替尼（Gleevec，諾華制藥）的劑量為400 mg／d；對于疾病進展或術后復發的患者，建議將原劑量增至600 mg／d；對伊馬替尼600 mg／d 無反應者推薦將劑量增至800 mg ／ d；如不耐受伊馬替尼或發生嚴重 ADR 者，劑量調整為 200 ～ 300 mg ／ d，甚至停用伊馬替尼治療。入組第1 個月及之后每3 個月進行伊馬替尼血藥濃度監測。于給予伊馬替尼前和3 h 后采集患者靜脈血 6 ～8 mL，肝素抗凝共 2 次。采集血樣，于4 ℃下3 000 r／min 離心10 min，收集上層血漿。所有血漿樣本置－80 ℃冰箱中保存，待測，采用高效液相色譜－串聯質譜（HPLC － MS ／MS）法監測血藥峰濃度和谷濃度［6］。

1.3 ADR 評估

根據美國國家癌癥研究院（NCI）不良事件評價標準 CTCAE 4.0，制訂 GIST 患者 ADR 評價表。隨訪期間，記錄和評估ADR 的嚴重程度，若出現嚴重ADR，則給予專科治療，并對嚴重ADR 患者進行定期隨訪，直至病情穩定。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 患者基本信息

共納入173 例經病理診斷為GIST 并口服伊馬替尼治療的患者，基本信息見表1。由于發生ADR，31 例患者劑量減為 100，200，300 mg／d；由于疾病進展，10 例患者劑量增至 600 mg／d。2 例（1.16%）因嚴重白細胞減少和間質性肺炎停藥，停藥時間最長為45 d，緩解后，繼續服用原劑量伊馬替尼。中位隨訪時間為21 個月（6 ～42 個月），患者年齡 29 ～82 歲，平均 57.5 歲。隨訪期間，6 例患者因病情進展而死亡，無病例失訪。

表1 173 例胃腸道間質瘤患者基本信息（n ＝173）Tab.1 Basic information of 173 patients with GIST（n ＝ 173）

2.2 伊馬替尼血藥濃度

173 例GIST 患者服用伊馬替尼的平均谷濃度（Cmin）為（1.45 ±0.79）μg／mL （0.26 ～5.13 μg／mL），平均峰濃度（Cmax）為（2.63 ± 1.07）μg ／mL（0.72 ～ 7.63 μg ／mL）。各劑量組伊馬替尼血藥濃度分布見圖1 A 和圖1 B。300 mg 組和400 mg 組血藥濃度比較，差異均無統計學意義（P ＞ 0.05）；600 mg 組伊馬替尼峰、谷濃度均顯著高于其他組（P ＜0.01）。共 120 例患者隨訪時間達 24 個月，其伊馬替尼血藥濃度在第15 天達峰濃度，2 個月后逐漸下降。詳見圖1 C。

圖1 給藥1 個月后伊馬替尼劑量與血藥濃度的關系及2 年內血藥濃度變化（*P ＜0.05，***P ＜0.001）A.Peak concentration of imatini after one month of administration（n ＝173） B.Trough concentration of imatini after one month of administration（n ＝173）C.Plasma concentration of imatinib within two years（n ＝ 120）Fig.1 The correlation between imatinib dose and plasma concentration after one month of administration and the change of plasma concentration within two years（*P ＜0.05，***P ＜0.001）

2.3 各組ADR 發生情況

由表2 可見，90%以上的ADR 嚴重程度為Ⅰ～Ⅱ級。水腫 77 例（46.11%）、皮炎皮疹 73 例（43.71%）和白細胞減少61 例（36.53%），為服用伊馬替尼患者中最常見的 ADR。此外，Ⅲ級間質性肺炎 2 例（1.20% ）［7］，神經系統紊亂 7 例（4.19% ），Ⅲ級貧血 1 例（0.60% ）。但嚴重ADR 相對較少。隨著給藥劑量的增加，各類型ADR發生率逐漸增加。167 例患者總體 ADR 發生率為79.04%。600mg 組 ADR 發生率（90.00% ），高于 300mg 組（66.67% ）和 400 mg 組（80.76% ）；水腫、惡心嘔吐、疲勞和Ⅲ級及以上ADR 發生率均顯著高于300 mg 組和400 mg 組。600 mg 組人均 ADR 發生例次為 2.50 例次，顯著高于 300 mg 組（1.04 例次）和 400 mg 組（1.52 例次）。詳見圖2。在隨訪中發現，嚴重ADR 患者減藥或停藥后由于血藥濃度下降，ADR 癥狀逐漸緩解。

圖2 各劑量組藥品不良反應人均發生例次（*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01）Fig.2 Cases of ADR per capita in each dose group（*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01）

表2 各劑量組胃腸道間質瘤患者ADR 發生情況［例（%）］Tab.2 The incidence of ADR in patients with GIST in each dose group ［case（%）］

3 討論

本研究結果顯示，600 mg 組的血藥濃度顯著高于300 mg 組和 400 mg 組，這與 YOO 等［8］的研究結果一致。目前普遍認為，檢測伊馬替尼的血藥濃度對于GIST的用藥指導和劑量調整具有重要指導意義。治療初期，伊馬替尼血藥濃度 ＞ 1 100 ng ／mL［9］，能顯著提高患者的治療獲益率。本研究為Ⅳ期臨床研究，患者能得到較嚴格的用藥指導和監測，可很好地避免低血藥濃度和藥物暴露不足。伊馬替尼治療GIST 是長期過程，患者難以完全遵從醫囑嚴格、規范服藥，從而導致療效不佳［10］。因此，積極開展伊馬替尼血藥濃度的監測和用藥指導尤為重要。此外，相較于檢測藥物總濃度，檢測游離藥物濃度與藥物療效更密切［11］，因此開展伊馬替尼游離藥物濃度監測及游離藥物濃度與療效和ADR 相關性研究值得進一步關注。

目前，關于伊馬替尼治療GIST 患者的血藥濃度與ADR 相關性的大樣本研究較少，主要原因為伊馬替尼血藥濃度監測開展不足，患者依從性較低，因此可從服藥劑量初步分析患者因血藥濃度發生ADR 的類型和概率，可提前針對高劑量服藥患者進行用藥和ADR 宣教。本研究中發現，伊馬替尼治療GIST 后最常見的ADR 為水腫，其次為白細胞減少和皮疹。ADR 嚴重程度多為Ⅰ～Ⅱ級，多可耐受，無需干預［12］。當發生Ⅲ級及其以上 ADR 時，需及時減量或停藥，通常癥狀會有所緩解。考慮到惡心和疲勞等的主觀性和本研究樣本量的局限性，需要更大樣本量和客觀的ADR 評價標準來研究ADR 發生特點。

伊馬替尼主要由肝臟CYP3A4 和CYP3A5 酶代謝為活性代謝產物［13－14］，且伊馬替尼是 P － 糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白的底物［15－17］。考慮基因多態性的存在，會導致酶活性差異較大，使伊馬替尼體內代謝、轉運過程存在差異，最終導致個體間血藥濃度變異較大，影響ADR 的發生［18－19］。另有研究表明，白細胞介素 13 和重組人趨化因子14 相關位點的基因多態性分別與白細胞減少癥和皮疹的發生相關［20］。因此，相關位點的基因多態性對伊馬替尼的血藥濃度和ADR 均有明確影響，隨著研究的深入，可用于預測患者用藥后血藥濃度的范圍及ADR 發生風險。

綜上所述，需加強服用伊馬替尼治療GIST 期間患者的血藥濃度監測和ADR 觀察，一旦發現ADR，應及時調整并制訂個性化藥物治療方案，以確保患者的用藥安全，實現治療獲益最大化。